张海明

重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)是消化系统急危重症之一, 易诱发全身炎症反应而危害患者生命,其病死率可达20%～50%［1］。近年来, 血清炎症分子水平在SAP病情评估中的重要性得到临床广泛认可, 而正确判断SAP病情进展并积极治疗是改善SAP患者预后的关键。乌司他丁作为免疫调节剂在SAP治疗中的应用日益广泛, 但其具体疗效机制尚未明确, 为探讨其联合奥曲肽对SAP患者血清炎症因子的影响, 笔者近年来以二者联合治疗SAP患者55例, 现总结报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将2011年1月至2013年1月期间收治的110例SAP患者随机分为对照组和观察组各55例, 所有患者均根据综合病史、症状、体征及相关检查参考《重症急性胰腺炎诊治指南》［2］确诊为SAP。对照组：男36例, 女19例 ；年龄 18～68岁 , 平均 (49.2±6.9)岁 ；病程 5～62 h, 平均(9.3±1.3)h。观察组：男32例, 女23例；年龄18～72岁, 平均 (49.7±7.1)岁 ；病程 6～72 h, 平均 (9.5±1.4)h。两组患者一般资料差异无统计学意义, 具有可比性(P＞0.05)。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：①发病≤72 h；②CT分级为D或E级；③诊断时急性生理学与慢性健康状况评分(APACHEⅡ评分)≥8分；④近期(一个月)内未使用过本组所用药物；⑤患者或家属同意相关治疗方案。排除标准：①伴有胆管梗阻、自身免疫等影响诊断及疗效评价的疾病；②具有外科手术指征；③妊娠、哺乳期妇女；④具有本组药物过敏史。

1.3 治疗方法 两组患者均医嘱禁食, 给予全静脉营养支持、胃肠减压、抗感染、解痉、抑酸等基础治疗。在基础治疗之上, 对照组给予醋酸奥曲肽注射液(瑞士诺华制药有限公司, 进口药品注册证号：H20090948) 应用, 首次应用0.1 mg加入20 ml生理盐水中缓慢静脉推注, 此后根据患者体重以25～50 μg/h速率静脉维持泵入。治疗过程中检测血淀粉酶,其回复正常范围后再巩固治疗2d后停用, 总疗程不超过14 d。观察组给予奥曲肽联合乌司他丁治疗：①奥曲肽用法同对照组；②乌司他丁(广东天普生化医药股份有限公司, 国药准字H19990134), 剂量3000 U/kg, 加入5%的葡萄糖溶液500 ml中静脉滴注,2 h内滴注完成, 1次/12 h, 连用6次后根据病情可调整剂量为1次/d。观察组患者病情稳定停用奥曲肽时即停用乌司他丁。两组患者均以治疗7 d为1个疗程,根据病情情况治疗1或2个疗程。

1.4 观察指标 观察两组胃肠减压时间、血淀粉酶恢复正常时间、腹痛消除时间等疗效指标。观察两组患者治疗前、治疗1个疗程后血清C反应蛋白(CRP)及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素15(IL-15)、白细胞介素10(IL-10)等血清炎症因子的水平变化情况。相关实验室检查均由本院检验科统一常规检查, 血清炎症因子采用ELASA法, CRP采用比浊法。

1.5 疗效标准 治疗1个疗程后参考匡大鹏［3］学者研究对综合疗效进行判定：治愈：7 d内所有症状、体征均消失,实验室检查、CT检查均正常；显效：7 d内主要症状、体征消失, 实验室检查、CT检查均正常；有效：7 d内症状有所改善, 血淀粉酶明显下降, CT示病变减轻；无效：未达到上述标准或死亡。治愈、显效、有效三者之和为总有效。

1.6 统计学方法 所得数据使用SPSS14.0软件进行统计学分析, 年龄、病程、观察指标等计量资料以均数±标准差()表示, 方差齐性采用t检验, 不齐性者采用t'检验；性别、疗效等计数资料采用χ2检验, P＞0.05为差异无统计学意义, P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 综合疗效对比 两组患者经1个疗程治疗后综合疗效具体数据见表1。

2.2 疗效指标对比 两组胃肠减压时间、血淀粉酶恢复正常时间、腹痛消除时间等疗效指标具体数据见表2。

2.3 CRP及血清炎症因子水平对比 两组治疗前、治疗1个疗程后血清CRP及TNF-α、IL-15、IL-10等血清炎症因子变化情况具体数据见表3。

表1 两组疗效对比(例)

表2 两组疗效指标对比 (d, )

表2 两组疗效指标对比 (d, )

注 ：与对照组比较 , ▲t=11.6548, ▲P＜0.05, ★t=8.8298, ★P＜0.05, t=8.1036, P＜0.05。

组别 例数 胃肠减压时间 血淀粉酶恢复正常时间 腹痛消除时间对照组 55 11.97±2.59 6.52±1.57 8.67±2.54观察组 55 6.72±2.11▲ 4.16±1.21★ 5.23±1.86▲

表3 两组CRP及血清炎症因子水平对比()

表3 两组CRP及血清炎症因子水平对比()

注：与相同时间对照组对比, ★P＞0.05, ☆P＜0.05；与本组治疗前对比, ▲P＜0.05。

组别 时间 CRP(mg/L) TNF-α(pg/ml) IL-15(pg/ml) IL-10(pg/ ml)对照组n=55 治疗前 198.45±18.27 33.78±4.45 89.72±9.31 71.32±6.31治疗后 16.37±2.16▲ 16.21±3.42▲ 21.52±4.77▲ 28.71±4.91▲观察组n=55 治疗前 202.51±19.38★ 34.21±4.51 91.18±9.56△ 72.33±6.41★治疗后 4.21±0.92☆▲ 12.49±3.31☆▲ 12.37±4.26☆▲ 20.35±4.47☆▲

3 讨论

SAP的发病机制尚未完全明确, 传统较为公认的是“胰腺胰酶自身消化”学说, 其认为胆道疾病、酗酒、暴饮暴食等原因导致胰管内压急剧升高, 腺泡破裂后其内胰酶漏出激活多种酶系统, 进而造成胰腺及邻近组织自身消化而发病［4］。近年来研究发现, SAP的病情进展与胰酶异常激活时病理机制诱发的急性炎症反应有密切关系［5］：①胶原酶、弹性硬蛋白酶、蛋白水解酶、脂肪酶等分别可造成炎症扩散、血管壁出血、坏死蔓延、低钙血症等病理结果；②单核-巨噬系统激活后导致血液循环中炎症细胞因子水平急剧升高, 诱发全身炎症反应综合征。这些病理改变是SAP患者病情进展甚至死亡的主要机制, 因此, 阻断或抑制这些病理机制进程对改善SAP患者预后有着重要意义。

CRP为急性时相蛋白, 可准确评估机体炎症反应程度,是评估SAP病情及预后的独立指标［6］。TNF-α是单核炎性反应因子, 由活化的巨噬细胞分泌, 其低浓度时具有抗病毒、抗感染等调节机体免疫作用, 高浓度时则可启动炎症反应,破坏微循环, 导致炎症介质、氧自由基明显增多, 损伤胰腺组织, 引起全身炎症反应［7］。IL-15是引发各种促炎细胞因子高表达的始动因素之一, 其显著升高时, 可准确预测SAP患者的病情轻重［8］。IL-10为血清抗炎细胞因子, 可减少炎性细胞因子合成及活性, 抑制各种单核巨噬细胞因子生成,减轻炎性反应程度, 其与促炎细胞因子浓度失衡, 提示SAP患者预后不佳［9］。

奥曲肽为八肽生长抑素类似物, 其为临床治疗SAP的常用药物, 主要通过抑制胰腺分泌减少胰腺实质细胞膜损伤而减轻SAP病情, 此外, 其也具有降低细菌移居率、维持肠道微生态平衡, 减少胆汁返流、预防低钙血症, 促进肠蠕动、减轻腹痛、腹胀症状, 减少内毒素生成、抑制血小板活性等作用［10］。上述机制综合作用, 可多方位改善SAP患者病情,疗效颇为确切, 但奥曲肽对胰酶异常激活后继发的炎症抑制作用较弱, 疗效受到限制。乌司他丁为自人尿提取的蛋白酶抑制剂, 为内源性保护物质, 其可减少胰蛋白酶、弹性硬蛋白酶、溶酶体酶、脂类水解酶等多种蛋白酶释放, 同时具有抑制氧自由基生成, 改善微循环等作用机制［11］, 可有效保护SAP患者脏器功能, 在降低SAP患者继发全身炎症反应、器官功能衰竭中发挥重要作用。

本组数据显示, 观察组综合疗效总有效率明显高于对照组, 胃肠减压、血淀粉酶恢复正常、腹痛消除等所需时间均明显短于对照组, 提示奥曲肽与乌司他丁联合应用治疗SAP可取长补短, 明显改善患者预后。两组患者治疗前CRP及TNF-α、IL-15、IL-10等血清炎症因子水平均明显升高, 治疗后均明显降低, 且观察组较对照组降低更为明显, 提示这些因子在SAP病情进展中发挥重要作用, 对其适时检测的血清水平可准确评估SAP病情, 抑制或平衡其血清浓度, 对改善SAP病情有重要意义。

总之, 奥曲肽联合乌司他丁治疗SAP可优势互补, 明显降低血清炎症因子水平, 显著缩短病程, 综合疗效确切, 值得临床优先选用。

［1］ 张禹.奥曲肽治疗急性胰腺炎疗效观察.中国基层医药,2011,18(14):1933-1934.

［2］ 中华医学会外科学分会胰腺外科学组.重症急性胰腺炎诊治指南.中华外科杂志, 2007,45(11):727-729.

［3］ 匡大鹏.奥曲肽联合乌司他丁治疗急性胰腺炎疗效观察.中国基层医药, 2011,18(23):3263-3264.

［4］ 李如职, 邓海成, 麦佐镰, 等.生长抑素联合乌司他丁治疗重症急性胰腺炎的疗效观察.中国医药导报, 2012,9(15):89-92.

［5］ 邹科文.奥曲肽联合乌司他丁治疗重症急性胰腺炎疗效观察.中国医药导刊, 2012,14(5):846-847.

［6］ 李大亮, 唐朝辉, 蒋劲柏, 等.乌司他丁联合大黄对重症急性胰腺炎患者腹内压及C-反应蛋白的影响.浙江临床医学,2012,14(1):34-36.

［7］ 程刚, 陆士奇, 李岩, 等.急性胰腺炎患者血清降钙素原和肿瘤坏死因子α及白介素8的动态变化及临床意义.中国全科医学, 2012,15(27):3180-3182.

［8］ 庄权权, 林志航, 张国伟, 等.C-反应蛋白、白介素-10、白介素-15与急性胰腺炎关系的临床研究.中华胰腺病杂志,2011,11(4):290-291.

［9］ 高旭海, 郑阿迈, 郑友文, 等.乌司他丁对急性胰腺炎患者IL-10、TNF-α的影响.放射免疫学杂志,2010,23(4):467-468.

［10］ 张恒, 倪鸿昌.奥曲肽联合三七总皂苷在急性胰腺炎综合治疗中的疗效观察.安徽医药, 2011,15(12):1581-1583.

［11］ 孙钦松.乌司他丁辅助治疗SAP患者30例效果观察.山东医药, 2011,51(43):53-54.