李 楠 冯振中 谷从友 葛 霞 赵 艳

（蚌埠医学院第一附属医院病理科，蚌埠医学院病理学教研室，安徽省感染与免疫重点实验室，安徽233030）

胃肝样腺癌（hepatoid adenocarcinoma of stomach，HAS）是临床与病理上均少见的一种胃癌亚型，具有高度恶性、侵袭力强和预后不良的特征。现报道5例胃肝样腺癌并结合文献复习，探讨其临床病理学特征、发生机制和免疫组化表达，以提高对胃肝样腺癌的认识和诊断水平，为临床治疗和判断预后提供依据。

材料和方法

1．材料

收集蚌埠医学院病理学教研室暨第一附属医院病理科，2007年1月至2012年1月病理外检中诊断的胃癌523例，检索出HAS 5例，均为手术切除标本，所有病例均有完整的临床、病理及随访资料，入选病例随访至患者死亡或截至2012年1月，随访时间为3个月－24个月，经两位副主任医师以上的病理学专家阅片确诊。

2．方法

标本均经10%福尔马林固定，常规石蜡切片，HE染色及免疫组化标记（S－P法）。甲胎蛋白（AFP）、a1－抗胰蛋白酶（a1－AAT）、α1抗糜蛋白酶（a1－ACT）、癌胚抗原（CEA）、Hep par 1及S－P试剂均购自福州迈新生物技术公司，过程步骤严格按照说明书操作。

结 果

1．临床资料

5例HAS患者，男性4例，女性1例，年龄54－65岁，平均58岁。临床主要表现为上腹部不适、胃胀痛、进食后腹块、黑便或大便隐血，伴消瘦、乏力、纳差等，病程1月至1年，平均6个月。5例术前经胃镜活检，病理诊断为胃癌，后行根治性胃大部切除，经病理检查确诊为HAS。

2．病理检查

2．1巨检

肿块位于胃窦4例，贲门1例；溃疡型3例，长径2．5cm－4．5cm，结节蕈伞型2例，长径4．0cm－8．0cm，切面灰白质硬，均浸润至胃壁浆膜层。3例伴胃周围淋巴结转移，1例伴淋巴结、大网膜和腹膜广泛性转移，1例除淋巴结转移外尚有肝脏转移。

2．2组织病理学

5例胃肝样腺癌不同程度混合管状腺癌、粘液性癌和低分化腺癌等胃癌组织学成分，但均与肝样分化的腺癌之间具有移行关系。具有肝样分化特征的癌细胞排列呈小梁状、巢团状（图1），呈肝细胞样的形态特征，多角形、胞质嗜酸性或嗜双色性，可见细小颗粒，核呈空泡状，有明显核仁，核分裂像易见，癌细胞索之间为丰富的血窦，纤维成分很少，局部区域可见细胞内外透明小球（图2）。

2．3免疫表型

5例HAS中，肝样腺癌区域AAT、ACT染色全部阳性，AFP 4例阳性，2 例 Hep par 1灶性阳性；而CEA染色在肝样腺癌区域弱阳性或阴性，在普通胃腺癌区域CEA全部阳性，较肝样腺癌区域明显增强。

讨 论

1985年Ishikura［1］首次发现并命名 HAS，1988年国内首次报道该病例［2］，由于HAS与普通型胃癌的治疗与预后不同，其生物学行为更趋恶性，因此在临床治疗和病理诊断方面均应高度关注、注意鉴别。

1．临床特征

肿瘤最常发生于胃，也可发生其他部位，包括食管、壶腹部、胆囊、结肠、肾上腺、肾脏、膀胱、子宫和阴道等［3－4］。HAS男性多见，占80．4%，平均年龄57．8岁。临床表现无明显特异性，以上腹闷痛、腹胀、返酸、黑便及消瘦等症状为主，常常伴有血清甲胎蛋白升高。肿瘤主要位于胃窦部，占67．5% ，胃底部占25% ，胃体部占7．5%。X线钡餐检查病灶处充盈缺损呈腔内龛影（注：溃疡型胃癌的表现）。术前胃镜活检结合病理检查，均能诊断胃癌，但由于取材组织较小，确诊为HAS的仅为9．3%，绝大部分病例经胃癌根治术后予以证实。

2．组织病理学

HAS有较特殊的组织学形态，主要由不同而又密切相关的腺癌区和肝样分化区两部分组成，两者常相互交叉或有移行关系。组织学上主要有四个特点：①腺癌区为乳头状腺癌或管状腺癌，而肝样分化区的癌细胞与肝癌相似，细胞大，形态不规则，胞浆丰富、嗜酸性，部分癌细胞胞浆透亮，核仁大而明显、居中，可见核分裂像、巨核或畸形核；癌细胞为富于血窦或小血管的纤维组织分割成梁索状或岛状。②癌细胞内外出现PAS阳性的嗜酸性玻璃样小体。③癌细胞广泛地侵犯血管，部分癌细胞可见胆汁分泌，毛细胆管样结构内见胆栓形成。④超微结构癌细胞表面见带有微丝束的微绒毛，呈肠上皮型分化，细胞膜连接处有连接复合体，癌细胞围成管腔样，类似于毛细胆管。本文5例HAS中癌细胞内和细胞间均见嗜酸性玻璃样小体，位于腺癌区及肝癌样分化区，肝癌样区更为多见；2例癌细胞胞浆内有胆色素；3例在胃黏膜下层、肌层及浆膜下的静脉内有癌细胞浸润。

3．免疫表型

肝样腺癌的免疫组化标记主要阳性表达AFP（图3），AAT和ACT标记可以作为参考诊断指标（图4）。Hep par 1是正常肝细胞与肿瘤性肝细胞所特有的单克隆抗体，在肝细胞癌中阳性表达的敏感性和特异性分别为80%和90%，提示这种抗体是有效的肝细胞分化的免疫组化标记物。在肝外病变中，尤其伴有肝样形态学特征的腺癌中可出现阳性反应，证实为肝样分化［5］。Maitra等［6］报道7例肝样腺癌病例（6例胃、1例胆囊），免疫表型 AFP（5／7）和AAT（5／7）阳性，而 Hep Par 1为灶性阳性（6／7），是肝外肝样腺癌诊断的重要参考指标。

4．鉴别诊断

HAS主要与普通型胃腺癌、原发性肝细胞癌累及胃相鉴别。当胃腺癌中查见肝细胞样分化特征，应结合镜下表现和免疫组化标记，给予病理诊断和鉴别诊断。Takahashi等［3］报道一例腹膜的弥漫性肝样腺癌，临床症状为大量腹水，腹腔弥漫性多发性结节，实验室检查发现，血清和腹水中AFP蛋白水平明显升高。因此，我们认为AFP的免疫检测应作为胃癌患者术前的常规检查，当患者血清中AFP增高时，除了考虑肝脏或生殖细胞肿瘤外，还要对腹部进行详细的检查以早期发现HAS。对于差分化胃癌的组织标本，病理应该常规进行 AFP、AAT、ACT和Hep Par 1抗体的免疫组化染色，可减少漏诊和误诊，提高HAS的诊断准确率［7］。

HAS与原发性肝细胞癌累及胃鉴别如下：①原发性肝癌大多合并有肝硬化，B超可见肝脏内的病灶，HAS合并肝脏病变的少见；②原发性肝癌无乳头状结构，管状结构极少见，而绝大多数HAS与乳头状或管状腺癌共存；③原发性肝癌转移至胃壁者首先侵犯胃浆膜层，并呈结节状、膨胀性凸向黏膜面；而HAS是胃黏膜上皮或腺体处的癌变，向浆膜层浸润生长。

本组523例胃癌中检出5例HAS，比例约为1%，较文献报道的胃癌中HAS发生率2．4%－15%为低［8］，可能存在以下原因：①临床上对胃癌患者一般常规不做AFP检测；②病理医生缺乏对HAS的认识，忽略了具有肝细胞样分化特征的胃癌形态学结构，未能结合免疫表型 AFP、AAT、ACT、Hep par 1的应用，最终仅诊断为差分化腺癌；③不同病理医师对HAS诊断标准的理解和把握尺度不同。

5．发生机制

在胚胎发育过程中，胃和肝脏都是从原肠的前肠干细胞分化而来，推测胃粘膜干细胞癌变过程中，模拟了胃粘膜腺细胞或肝细胞分化，从而形成胃肝样腺癌［9］。此外，全身多处肝外组织器官也可发生肝样腺癌，例如胰腺、肺脏、子宫和食道等，故肝样腺癌可能是内胚层肿瘤的一个重要的组织学亚型［10］。除肝细胞癌、卵黄囊瘤、畸胎瘤、精原细胞瘤以外，AFP显著升高也是HAS的重要临床检验指标，胃癌患者血清AFP增高的原因包括①胃癌肝转移灶的周围，刺激新生或增生的肝细胞产生AFP；②HAS的肝样分化区产生的AFP。

6．治疗与预后

目前HAS以根治性胃大部切除治疗为主，辅以放疗、化疗等综合性治疗。HAS的生物学行为不同于一般类型胃癌，属于恶性程度更高、侵袭性更强、易发生转移、预后更差的特殊类型胃癌。本组所有病例中，胃粘膜下层、肌层及浆膜下的小血管内有癌细胞浸润和癌栓形成，并出现淋巴结、网膜、肝脏转移。HAS恶性程度高、预后差的原因，可能与癌细胞产生蛋白酶抑制剂AAT及ACT有关，即抑制由蛋白酶参与的效应T细胞介导的肿瘤细胞杀伤作用。此外，HAS过量产生AFP，而AFP也具有免疫抑制作用［11］。

本文5例HAS患者中，4例已死亡，生存期1－10月，随访发现，患者预后与血清AFP水平密切相关，术后血清AFP水平越高，患者预后越差。及时、准确的病理诊断，对于HAS的治疗及预后判断具有重要指导作用。

图 版 说 明

图1 癌细胞排列成实性巢状，以血窦为间质．（HE╳100）

图2 细胞内外圆形透明小球．（HE╳400）

图3 AFP在胃肝样腺癌中的阳性表达．（SP╳400）

图4 ACT在胃肝样腺癌中的阳性表达．（SP╳400）

EXPLANATION OF FIGURES

Fig．1Cancer cells were arranged in a solid nest，separated by plentiful sinusoid－like blood vessels．（HE╳100）

Fig．2Round transparent globules intra－cellularly and ectocellularly．（HE╳400）

Fig．3Expression of AFP was observed in HAS．（SP╳400）

Fig．4Expression of ACT was observed in HAS．（SP╳400）

［1］shikura H，Fukasawa Y，Ogasawa K，et al．An AFP－producing gastric carcinomawith features of hepatoid differentiation，a case report．cancer，1985，56（4）：840－848

［2］王孝廉．胃的肝样腺癌．中华肿瘤杂志，1988，10（6）：455－456

［3］Takahashi M，Shida T，Otsuka Y，et al．A case of hepatoid adenocarcinoma of the stomach，Gan To Kagaku Ryoho，2012Feb，39（2）：285－287

［4］Metzgeroth G，Ströbel P，Baumbusch T，et al．Hepatoid adenocarcinoma－review of the literature illustrated by a rare case originating in the peritoneal cavity．Onkologie，2010，33（5）：263－269

［5］Liu X，Cheng Y，Sheng W，et al．Analysis of clinicopathologic features and prognostic factors in hepatoid adenocarcinoma of the stomach．Am J Surg Pathol，2010，34（10）：1465－1471

［6］Maitra A，Murakata LA，Albores－Saavedra J．Immunoreactivity for hepatocyte paraffin 1antibody in hepatoid adenocarcinomas of the gastrointestinal tract．Am J Clin Pathol，2001May，115（5）：689－694

［7］Augustin G，Jelincic Z，Tentor D，et al．Hepatoid adenocarcinoma of the stomach：case report and short notes on immunohistochemical markers．Acta Gastroenterol Belg，2009，72（2）：253－256

［8］Ishikura H，Kanda M，Ito M，et al．Hepatoid adenocarcinoma：a distinctive histological subtype of alplia－fetoprotein－producing lung carcinoma．Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol，1990，417（1）：73－80

［9］Zhang S，Wang M，Xue Y，et al．Cerebral metastasis from hepatoid adenocarcinoma of the Stomach．World J Gastroenterol，2007，13（43）：5787－5793

［10］Zhang JF，Shi SS，Shao YF，et al．Clinicopathological and prognostic features of hepatoid adenocarcinoma of the stomach．Chin Med J（Engl），2011，124（10）：1470－1476

［11］Kakeji Y，Morita M，Maehara Y，et al．Strategies for treating liver metastasis from gastric cancer．Surg Today，2010Apr，40（4）：287－294