李景勤，孙发林，马 群，陈建中

促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）非依赖性库欣综合征是指肾上腺皮质肿瘤或者增生、不受抑制的自主分泌过量的皮质醇，主要包括肾上腺皮质腺瘤、皮质癌以及肾上腺皮质的结节样增生。其中，肾上腺皮质腺瘤较为常见，皮质癌和结节样增生罕见。ACTH非依赖性肾上腺皮质大结节样增生症（AIMAH）是其中一种特殊的类型，其临床表现和生化检查常不典型，容易造成漏诊。本文对笔者所在医院收治的同一家系的2例AIMAH患者的临床特点和致病原因进行分析。

1 资料和方法

1.1 病例资料 例1 男，37岁。因高血压、向心性肥胖6个月，伴有头晕、胸闷、四肢乏力；于2002-12-09入院。体检：血压 150/90mmHg（1mmHg=0.133 kPa），呈向心性肥胖，面部多血质，躯干少量痤疮，大腿根部少量紫纹。血生化检查：血钾3.05mmol/L，血肾素、血管紧张素、醛固酮均正常，血皮质醇>500 ng/L，且失去分泌节律；大、小剂量地塞米松抑制试验不能抑制皮质醇分泌。B型超声和CT扫描见双侧肾上腺明显变大、失去正常形态，呈结节样改变。脑垂体MRI检查未见异常。诊断：双侧肾上腺大结节样增生。

例2 女，46岁。因高血压、向心性肥胖3年，加重伴乏力、下肢水肿5月，于2009-12入院，血压170/120mmHg。5岁时因大脑炎致右侧肢体瘫痪、感觉明显减退。入院体检：满月脸、多血质，向心性肥胖，水牛背，下腹部散在长约3～5 cm紫纹。血、尿皮质醇升高、生物节律消失，ACTH<1 pg/ml。小剂量和大剂量地塞米松抑制试验不能抑制皮质醇分泌。CT扫描：双侧肾上腺粗大、结节状，密度均匀，边界清楚。诊断：双侧肾上腺大结节样增生（图1、2）。

图1 例2患者CT平扫，双侧肾上腺结节状，明显增大，密度均匀低于肾实质，边界清楚，无淋巴结肿大及周围侵犯。

图2 例2患者CT增强，门脉期不均匀强化（70～80Hu），强化程度低于肾实质（170～190Hu）。

1.2 治疗方法 2例患者均行手术治疗。气管插管复合麻醉，平卧位，腰部垫高，上腹部横行切口。一期行双侧肾上腺切除术。术中见双侧肾上腺金黄色，明显增大变形，结节状，质硬。术后血压恢复正常，激素替代治疗，随访至今，无肾上腺皮质功能减退症状。

1.3 病理检查结果 2例患者的肾上腺均呈金黄色，布满粗大的结节。例1的左肾上腺15 cm×5 cm×3 cm，重78 g；右侧肾上腺 9 cm×6 cm×3 cm，重 42 g；大量 2～4 cm 结节；例 2 的双侧肾上腺大小分别为9.8 cm×4.5 cm×2.5 cm和9 cm×4 cm×2.5 cm。光学显微镜下结节主要由透明细胞组成，呈索状或丛状排列，胞核呈圆形或卵圆形，核小，无异形（图3、4）。

图3 例1患者肾上腺病理图（HE染色 ×100）

图4 例1患者肾上腺病理图（HE染色 ×200）

2 讨 论

2.1 病因及发病机制 Kirschner于1964年首次报道了AIMAH，认为垂体分泌了大量的ACTH，刺激双侧肾上腺呈结节样增生，这些结节产生自主的分泌能力，从而抑制了垂体ACTH的分泌。但是目前认为AIMAH的病因不明，其皮质醇的分泌不受ACTH调控，而是由其它激素如肠抑胃肽、垂体加压素、β-肾上腺素、促黄体激素/绒毛膜促性腺激素、5-羟色胺等，通过刺激其各自位于肾上腺皮质细胞表面的“异位”或者“异常过高表达”激素受体来调控和介导的[1,2]。异常受体学说在体外、体内试验以及影像学方面得到了一些证实，是目前的研究热点之一，但受体异常表达的原因不明。

AIMAH可能与基因和遗传因素有关。多发内分泌肿瘤综合征Ⅰ型、多股纤维性骨营养不良综合征、遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌等也常合并AIMAH，也提示该病与基因突变或遗传有关；约73%的患者有染色体17q22-24等位基因缺失，与蛋白激酶A信号通路活性增高有关[3]。Vezzosi等[4]认为，AIMAH可能是一种常染色体显性遗传病。文件检索显示国内有30余例家族性AIMAH的报道。其中张学斌等[5]对4个家系，共77名直系亲属中的44人进行了调查，筛查出15例患者（含4名先证者）。如果父母之一为患者，则连续几代可见发病，呈连续、垂直传递现象，而双亲无病时子女也不患病，符合常染色体显性遗传模式。

2.2 临床特点 AIMAH临床罕见，是库欣综合征的一种单独亚型，其临床表现差异很大，部分有典型的库欣综合征表现，而大部分则表现为高血压和（或）糖尿病等亚临床表现，也有的仅在影像学检查时偶然发现双侧肾上腺结节[6]。

AIMAH的诊断要点：①有库欣综合征的临床表现；②血皮质醇升高，ACTH水平低下，皮质醇增多症不依赖于ACTH；③给予甲吡酮血ACTH不升高；④双侧肾上腺切除后不出现Nelson综合征；⑤病理学特点为肾上腺存在单个或多个结节，光镜下增生的结节由大透明细胞和小致密细胞组成，胞核呈圆形或卵圆形，胞核可见分叶，轮廓不清，无有丝分裂。

影像学检查，B超可作为基本的筛选检查，其声像图具有以下特征[7]：①分叶状形态，通常为大小不等的多发结节样增生，且单个结节较大；②均匀低回声；③边界清晰，结节均位于肾上腺包膜下，无包膜外侵犯；④AIMAH增生结节为少血管组织，彩色超声时，肾上腺内部及周边没有明显的血流信号。CT检查可见特征性的双侧肾上腺多发团块样结节影，如果是家族内发病，结合其临床特点，基本可以明确诊断。

2.3 鉴别诊断 AIMAH需要与其它双侧肾上腺结节性增生疾病的鉴别诊断：①库欣病和异位ACTH综合征引起的ACTH-依赖的双侧大结节样肾上腺增生，该病ACTH升高，影像学检查可见垂体瘤或异位肿瘤；②原发性色素性结节样肾上腺皮质病 （primary pigmented nodularadrenal disease,PPNAD）：发病年龄早可伴有皮肤色素沉着和外周神经损害，增生的肾上腺体积较小，结节也多<0.6 cm且满布色素沉着而呈黑色，结节间的肾上腺皮质常有明显萎缩，易于鉴别；③肾上腺腺瘤：多为单侧，对侧肾上腺萎缩；极少数的肾上腺腺瘤为双侧，生化检查与AIMAH相似，有时难于区别，需要病理检查进行鉴别；④肾上腺皮质癌：瘤体常>6 cm，肿瘤中心常有坏死或钙化，常伴有17-酮类固醇明显升高。

2.4 治疗 AIMAH的标准治疗方法为双侧肾上腺切除术，术后给予激素替代治疗，可获得根治，而且不发生Nelson征[8]。也有报道单侧肾上腺切除后患者症状缓解，生化指标恢复正常。如果症状不缓解、或者缓解后再次复发者，再行对侧肾上腺切除[9]。

依据张学斌的调查，父母之一患有AIMAH者，其子女中必会有人发病，如未发现，可能未到发病年龄或者病情隐匿，进一步的家系筛查可能会发现更多患者，对其家系需加强随访。

[1]Lee S,Hwang R,Lee J,et al.Ectopic expression of vasopressin V1b and V2 receptors in the adrenal glands of familial ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia[J].Clin Endocrinol(oxf),2005,63(6):625.

[2]Christopoulos S,Bourdeau I,Lacrroix A,et al.Aberrant expression of hormone receptors in adrenal Cushings syndrome[J].Pituitary,2004,7(4):225.

[3]Bourdeau I,Matyakhina L,Stergiopoulos SG,et al.17q22-24 chromosomal losses and alterations of protein kinase a subunit expression and activity in adrenocorticotropin-independent macronodular adrenal hyperplasia[J].J Clin Endocrinol Metab,2006,91（19）:3626.

[4]Vezzosi D,Cartier D,Regnier C,et al.Familial adrenocorticotropin-independent macronodular adrenal hyperplasia with aberrant serotonin and vasopressin adrenal receptors[J].Eur J Endocrinel,2007,156(1):21.

[5]张学斌，李汉忠，孙 昊，等.4个家族性ACTH非依赖性双侧肾上腺大结节样增生家系的临床及遗传分析[J].临床泌尿外科杂志，2010，25（6）：424.

[6]Ohashi A,Yamada Y,Sakaguchi K,et al.A natural history of adrenocorticotropin independent bilateral adrenal macronodular hyperplasia(AIMAH)from preclinical to clinically overt Cushings syndrome[J].Endocr J,2001,48(6):677.

[7]杨 筱，姜玉新，孟 华，等.超声诊断ACTH非依赖性肾上腺皮质大结节样增生[J]. 中国医学影像技术，2011，27（2）：349.

[8]Muramaki M,Okada H,Sakai Y,et al.Adrenocotricotropin independent macronodular adrenal hyperplasia treated by simultaneous bilateral laparoscopic adrenalectomy[J].Int J Urol,2003,10(8):449.

[9]刘定益，周文龙，芮文斌，等.ACTH非依赖性肾上腺皮质大结节增生症的诊断与手术处理[J].中国现代手术学杂志，2005,8（9）：247.