苑进革，陈永学，赵森明，王新波，李 红，程艳欣

(1邯郸市中心医院，河北邯郸056000;2河北医科大学第三医院)

α2肾上腺素能受体(α2AR)激动剂作为降压药，应用于临床已经有几十年的历史。上世纪八十年代，其代表性药物可乐定被发现具有良好的镇痛作用，并被用于癌痛和手术后镇痛取得了良好效果。右美托咪啶(DEX)是一种新型高选择性的α2AR激动剂，它与α2、α1肾上腺素能受体结合的比例比可乐定高8倍，其亲和力甚至高于其天然配基去甲肾上腺素，其镇静、镇痛、抗焦虑作用也显著优于可乐定。现就该药的实验研究和在各领域的应用予以综述。

1 DEX的生理学、药效和药代动力学

DEX的特异性受体 α2AR属于G蛋白偶联受体，表达在细胞膜表面的受体与存在于细胞内的G蛋白偶联(G蛋白可以是兴奋性蛋白Gs，抑制性G蛋白Gi，或其他G蛋白Go，α2AR多与抑制性G蛋白偶联而介导抑制作用)，当α2AR与其配基去甲肾上腺素或肾上腺素，以及人工合成的激动剂如可乐定或DEX结合被激活后，将继发性激活其偶联的G蛋白，后者启动细胞内信号传导机制而产生分子生物学效应，例如:抑制腺苷酸环化酶活性，降低细胞内cAMP水平;抑制蛋白激酶A及其所调控的蛋白质磷酸化;激活钾离子通道，使细胞膜超极化，减少神经元放电;抑制电压门控钙离子通道等。

α2AR在体内分布广泛。原位杂交技术、免疫组化检查以及RT-PCR等检测发现，中枢和周围神经系统以及其他器官组织，如血管、肝脏、肾脏、胰腺、血小板等都有α2AR存在。脑内的α2AR主要集中在脑干和延髓如蓝斑、海马等肾上腺素能神经细胞的突触前膜，介导负反馈效应。

清醒中枢和睡眠中枢是介导动物清醒与睡眠的关键，蓝斑接受脊髓上传的神经冲动，并发出大量神经纤维到大脑皮层、基底前脑的胆碱能神经元、被盖桥核、侧背被盖核、丘脑皮质投射神经元以及背脊血清素能神经元，促使这些保持神智清醒的神经细胞兴奋;同时，发出神经纤维到具有诱导睡眠作用的基底前脑GABA能神经元和丘脑的腹外侧视前核，抑制这些神经的兴奋，从而使机体保持清醒状态［1，2］。

DEX主要通过消除蓝斑对基底前脑GABA的抑制作用诱导睡眠。蓝斑去甲肾上腺素能神经细胞的α2AR受其刺激后，神经放电节率降低，停止向下游腹外侧视前核释放去甲肾上腺素，诱导腹外侧视前核向结节乳头核释放GABA，后者阻止结节乳头核向大脑皮质和前脑释放具有催醒作用的组织胺，从而导致睡眠的发生。由于DEX是通过启动内源性睡眠机制起到催眠作用的，其所诱导的睡眠与自然睡眠相似，深度保持在可被唤醒状态;同时，代表细胞活跃状态且与动物清醒水平相关的C-Fos在蓝斑、腹外侧视前核以及结节乳头核的表达与自然睡眠的表现相似。其脑电、脑血流的改变也与于自然睡眠相同。

蓝斑是最主要的自主神经激动核含有大量含去甲肾上腺素神经元，大鼠的蓝斑核含有1 500个去甲肾上腺素神经元，而人的每个蓝斑核中含有10 000～15 000个之多，其发出的神经纤维遍布大脑和脊髓，DEX可以通过α2AR调节此类肾上腺素能神经元的机能，从而发挥治疗作用。Rabin报道，DEX可以反馈性减少蓝斑的去甲肾上腺素的产生和释放，从而降低交感神经活动。Hogue等报道，镇静剂量的DEX可以使通过交感抑制使志愿者血压和心率同时降低，血液中去甲肾上腺素浓度减少30%。交感抑制对患者循环系统的影响尚有争论，虽然有关于DEX诱发心跳骤停的报道［3］，但是也有研究者认为DEX所介导的交感抑制对心肌保护和心功能的维护具有正面作用［4］。

1969年Reynolds发现电刺激中脑水管灰质可产生镇痛作用。此后，Satoh等报道用电刺激或微量注入谷氨酸、吗啡于脑干的中缝巨胞核和网状巨胞核α部会产生同样的效应。因而，将由这些核团发出的下行通路命名为“下行抑制系统”。此后的研究证实，蓝斑内A5、A6和位于蓝斑下A7的去甲肾上腺素能细胞群发出的神经纤维走行于脊髓，并与后角内的神经细胞形成突触连接，是下行抑制系统的主要组织成分。去甲肾上腺素及其α2受体在疼痛的传导和调整中发挥着重要作用。Jorm报道，DEX能够显著降低大鼠蓝斑核肾上腺素能神经细胞放电速率，抑制大鼠的甩尾反应，并显著降低吸入麻醉药的最低有效浓度，而蓝斑核内使用α2AR阻断剂如 atipamezore或 L659，066可以消除蓝斑内DEX的抗损伤反应。因而，蓝斑是DEX发挥镇痛作用的重要部位之一。

脊髓不仅是伤害性感觉信号的传导通路，同时是外周伤害性感觉信号的脊髓内整合处理区域。伤害性信号经Aδ和C神经纤维传入脊髓后角浅层的胶质样神经细胞，后者与下行控制系统在疼痛信息整合中发挥重要作用。神经组织学研究显示这些神经细胞与神经纤维均表达α2AR。2008年，Ishii采用膜片钳的方法证实，小剂量DEX(0.03 μmol/L)可以诱导短暂的K+电流，而大剂量DEX(3 μmol/ L)能够诱导强大而持久的K+电流，由此出现的细胞膜超级化，可以显著降低细胞的兴奋性［5］。而α2AR表达缺陷的小鼠，对DEX没有镇痛反应。临床研究显示，椎管内使用DEX无论对急性、慢性炎性还是肿瘤疼痛治疗效果均有高于全身用药［6，7］。

由于α2AR在外周神经组织包括Aδ纤维和C神经纤维也有表达［8］，DEX不但可以通过脊神经根，而且可以通过神经末梢发挥镇痛作用。动物实验提示，DEX可以显著减少传入神经纤维末端在脊髓内产生或释放P物质和谷氨酸盐等致痛物［9］，皮下使用 DEX可以显著增强利多卡因的麻醉效果［10］。而临床观察显示DEX可以显著提高臂神经丛阻滞和静脉局部麻醉效果，并显著延长手术后镇痛时间［11］。

2 临床应用

2.1 在围手术期的应用

2.1.1 术前用药 研究表明，术前肌内注射DEX 1 μg/kg，镇静及抗焦虑效果与0.08 mg/kg咪唑安啶相当。麻醉诱导前肌内注射2.5 μg/kg的DEX可以稳啶围术期血流动力学，并降低氧耗、二氧化碳的产生和能量的消耗［12］。

2.1.2 全身麻醉辅助用药 DEX可大大减少全身麻醉药用量和气管插管、拔管时的应激反应，减少全身麻醉恢复期的寒战、谵妄等不良反应，靶血药浓度为0.3、0.6 ng/mL的DEX，可使异氟烷的MAC分别降低35%和50%。另一项行择期手术的老年患者表明，DEX可减少七氟烷的用量达 17%［13］。Kanda等［14］研究表明，对比心血管手术患者麻醉药用量，DEX组的异丙酚用量和芬太尼用量均比对照组减少。

2.1.3 镇痛作用 研究证实，单独使用DEX有明显的镇痛作用;单次注射DEX 0.25、0.5、1.0 μg/kg产生的止痛作用与2.0 μg/kg的芬太尼相当。DEX可提供有效安全的术后镇痛，且该镇痛作用可被α2AR拮抗剂阿替美唑所阻断，该药物半衰期为1.5～2 h，能迅速逆转DEX的镇静和抗交感神经作用，使临床可控性更强。

2.1.4 稳定血流动力学 DEX对血压的影响呈双向作用，有剂量依赖性，也受给药速度的影响。快速输注DEX可引起短暂的高血压，发射性降低心率，这主要是直接激活α2BR产生的血管收缩作用。缓慢泵入可减弱这种高血压反应，持续泵入可产生抗交感和增加迷走神经活性的作用，从而血压、心率降低。交感抑制对患者循环系统的影响尚有争论，虽然有关于DEX诱发心跳骤停的报道［3］，但是也有研究者认为DEX所介导的交感抑制对心肌保护和心功能的维护具有正面作用［4］。麻醉前静脉注射DEX可明显减弱喉镜窥视和气管插管引起的血压、心率增加，并减少麻醉药物和阿片类药物的使用量［15］。在清醒经鼻插管的研究中，DEX较芬太尼或丙泊酚组的血流动力学更稳定，患者的耐受性更好［16］。

2.2 在ICU中的应用 镇静和镇痛是ICU患者综合治疗的基础。DEX在临床上最先应用于ICU机械通气患者的镇静。但是，许多证据表明，目前ICU常用的镇静药物存在不足［17］和不良反应［18］。吗啡和苯二氮类药物可增加细菌感染动物的病死率。相反，DEX起效快、停药后恢复快:该药的去交感作用，能降低应激反应，减少炎性因子释放，提高脓毒血症大鼠的存活率。应用DEX维持镇静期间具有可唤醒的特点，唤醒后能合作交流，很好地耐受气管导管和机械通气，不延长拔管时间和出室时间。DEX引起的睡眠状态与苯二氮类不同，它与自然睡眠相似，引发并维持自然非动眼睡眠状态，可能减少因正常生理睡眠剥夺的免疫失衡。因此，DEX是ICU理想的镇静剂。

2.3 在神经外科中的应用 DEX是一种容易唤醒合作而无呼吸抑制的镇静剂。Bekker等首次报道了DEX用于开颅左颞肿瘤切除术期间语音区定位、术中唤醒的辅助药。还有许多神经外科手术需要患者参与，根据患者反应评估手术疗效，如癫痫、帕金森病脑深部刺激电极植入等外科手术。DEX用于上述手术，手术后拔管更快且没有呼吸抑制。

2.4 鼻内窥镜手术中减少术中出血 鼻内窥镜手术是近年来开展的一种具有微创、高效等优点的新技术，但是患者鼻腔狭小、鼻腔内血管丰富等原因，术中出血常影响手术操作，导致手术时间延长。同时苏醒期躁动的发生率较高，患者的疼痛经历是其发生的主要原因之一。目前临床上常用的扩血管药物如硝酸甘油、硝普钠、尼卡地平等进行控制性降压，常常导致快速耐药、反跳性高血压等毒副作用发生。DEX是一种高选择性α2AR激动剂，具有镇静、镇痛、抑制交感活性和血管收缩的的性能，能够将血压控制在适当范围，既能保障重要脏器的血供，又能有效减少术中出血，提高手术视野清晰度，现已成为鼻内窥镜手术较为理想的药物。

2.5 清醒气管插管 困难气道需要清醒、保留自主呼吸插管，但有些患者不合作给插管造成困难。DEX可充分镇静且保留自主呼吸，有一项应用DEX联合口咽部局部麻醉进行纤维支气管镜的研究中，所有患者能顺利的完成插管，插管过程中患者的血氧饱和度和呼气末二氧化碳分压无显著变化，且未发生呼吸抑制。

3 结语

DEX除了具有镇静、镇痛、抑制交感活动，可降低应激状态下异常增高的血压、心率，也可稳定血流动力学外，在其他的许多领域也有其用途。但对于未被FDA批准的应用，尚需更多、更细致的研究以使其更安全、有效地应用于临床。

［1］Samuels ER，Szabadi E.Functional neuroanatomy of the noradrenergic locus coeruleus:its roles in the regulation of arousal and autonomic function partⅠ:principles of functional organization［J］.Curr Neuropharmacol，2008，6(3):235-253.

［2］Samuels ER，Szabadi E.Functional neuroanatomy of the noradrenergic locus coeruleus:its roles in the regulation of arousal and autonomic function partⅡ:physiological and pharmacological manipulations and pathological alterations of locus coeruleus activity in humans［J］.Curr Neuropharmacol，2008，6(3):254-285.

［3］Sichrovsky TC，Mittal S，Steinberg JS.Dexmedetomidine sedation leading to refractory cardiogenic shock［J］.Anesth Analg，2008， 106(6):1784-1786.

［4］Biccard BM，Goga S，de Beurs J.Dexmedetomidine and cardiac protection for non-cardiac surgery:a meta-analysis of randomised controlled trials［J］.Anaesthesia，2008，63(1):4-14.

［5］Ishii H，Kohno T，Yamakura T，et al.Action of dexmedetomidine on the substantia gelatinosa neurons of the rat spinal cord［J］.Eur J Neurosci，2008，27(12):3182-3190.

［6］Kanazi GE，Aouad MT，Jabbour-Khoury SI，et al.Effect of lowdose dexmedetomidine or clonidine on the characteristics of bupivacaine spinal block［J］.Acta Anaesthesiol Scand，2006，50(2): 222-227.

［7］Shukla D，Verma A，Agarwal A，et al.Comparative study of intrathecal dexmedetomidine with intrathecal magnesium sulfate used as adjuvants to bupivacaine［J］.J Anaesthesiol Clin Pharmacol，2011，27(4):495-499.

［8］Chen SR，Pan HM，Richardson TE，et al.Potentiation of spinal alpha(2)-adrenoceptor analgesia in rats deficient in TRPV1-expressing afferent neurons［J］.Neuropharmacology，2007，52(8): 1624-1630.

［9］Nazarian A，Christianson CA，Hua XY，et al.Dexmedetomidine and ST-91 analgesia in the formalin model is mediated by alpha2A-adrenoceptors:a mechanism of action distinct from morphine［J］.Br J Pharmacol，2008，155(7):1117-1126.

［10］Yoshitomi T，Kohjitani A，Maeda S，et al.Dexmedetomidine enhances the local anesthetic action of lidocaine via an alpha-2A adrenoceptor［J］.Anesth Analg，2008，107(1):96-101.

［11］Movafegh A，Razazian M，Hajimaohamadi F，et al.Dexamethasone added to lidocaine prolongs axillary brachial plexus blockade［J］.Anesth Analg，2006，102(1):263-267.

［12］Taittonen MT，Kirvela OA，Aantaa R，et al.Effect of clonidine and dexmedetomidine premidication on perioperative oxygen consumption and haemodynamic state［J］.Br J Anaesth，1997，78 (4):400-406.

［13］Fragen RJ，Fitzgerald PC.Effects of dexmedetomidine on them in imum alveolar concentration(MAC)of sevoflurane in adults age 55 to 70 years［J］.J Cine Anesth，1999，11(6):466-470.

［14］Kanda H，Kurosawa T.Effect of dexmedetomidine anesthetic requirements in cardiovascular surgery［J］.Masui，2009，58(12): 1496-1500.

［15］Yildiz M，Tavlan A，Tuncer S，et al.Effect of dexmedetomidine on haemodynamic responses to laryngoscopy and intubation perioperative haemodynamics and anaesthetic requirements［J］.Drugs R D，2006，7(1):43-52.

［16］Tsai CJ，Chu KS，Chen TI，et al.A comparition of the effectiveness of dexmedetomidine versus propofol target-controlled infusion for sedation during fibreoptic nasotrachealntubation［J］.Anaesthesia，2010，65(3):254-259.

［17］Devlin JW，Robert RJ.Pharmacology of commonly used Analgesics and sedatives in the ICU:benzodiazepines，propofol，and pioids［J］.Crit Care Clin，2009，25(3):431-449.

［18］Sanders RD，Hussell T，Maze M.Sedation＆immunomodulation［J］.Crit Care Clin，2009，25(3):551-570.