刘 曼（综述），王蔼明，商 微（审校）

（中国人民解放军海军总医院妇产科生殖中心，北京 100048）

·综 述·

复发性流产的病因学与治疗

刘 曼（综述），王蔼明，商 微*（审校）

（中国人民解放军海军总医院妇产科生殖中心，北京 100048）

流产，习惯性；病因；治疗；综述文献

复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）病因十分复杂，发生2次或2次以上的流产患者约占生育期妇女的5%［2］。病因主要包括遗传因素、感染因素、免疫紊乱、内分泌紊乱、子宫解剖结构异常、环境等因素；除此以外，仍有许多RSA的发病原因不明，称之为不明原因的复发性流产。随着现代分子生物学的发展，对RSA病因的深入研究将为临床有效治疗该疾病提供理论依据。现将RSA的病因学和治疗新进展综述如下。

1 病 因

1.1 遗传因素：染色体异常是导致复发性流产和生育畸形患儿的重要原因之一。在流产胚胎中，染色体异常者占的50%，占全部死产婴的8‰［3］。有不良孕产史患者染色体异常率为2%～10%［4］，比一般人群中染色体异常频率高很多倍（正常为0.5%～1%）。染色体平衡易位是染色体异常导致女性发生RSA中的最常见病因之一。平衡易位普通人群发生率为1.9%［4］，出现平衡易位的2条非同源染色体基因种类及总数不变，因此对其本身基本无影响。但在减数分裂形成的配子与异性配子形成受精卵时，发生平衡易位的染色体与其同源染色体无法配对或者部分配对而形成染色体畸形导致流产、畸胎或死胎。除平衡易位以外，其他异常还有染色体倒位、染色体嵌合以及环状染色体等。目前对RSA患者的染色体畸变率尚无统一定论，可能由于设置不同的染色体指征的关系。

1.2 感染因素：宫颈衣原体和支原体感染是引起自然流产的重要原因之一，罗琼等［5］报道，当孕妇血清解脲支原体（ureaplasma urealyticum，UU）浓度≥104eeu/L时，易发生自然流产，其中解脲支原体毒力最强，因此对于UU阳性孕妇，若UU浓度≥104eeu/L或者Ⅰ型和Ⅳ型UU感染时，应积极治疗，预防自然流产的发生。尽管衣原体和支原体感染能够引起自然流产，但是其是否与复发性流产有关一直存有争议。近年来相关学者［6］研究表明，RSA患者子宫内膜UU定植增多，表明子宫内膜UU感染可能是导致RSA的原因之一。RSA妇女UU和沙眼衣原体（chlamydia trachomatis，CT）的感染率比单次自然流产的健康女性要高，提示UU和CT感染与RSA关系密切［7］。此外，UU和CT感染与一些不良妊娠（早产、绒毛膜羊膜炎、胎膜早破等）也有密切的联系［8］。因此，支原体和衣原体感染很可能是导致复发性流产的重要原因之一。对于有自然流产史或复发性流产史的患者，应常规做UU和CT的检查，若发现应根据严重程度积极治疗。

除支原体和衣原体之外，其他一些致病体如弓形虫、风疹病毒、麻疹病毒、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒等也能够引起自然流产，但目前尚无研究发现他们与RSA有直接关系。

1.3 免疫因素：造成RSA的免疫因素可以分为自身免疫和同种免疫2种类型。自身免疫型中已证实的与RSA关系密切的抗磷脂抗体综合征（antiphospholipid syndrome，APS），在RSA患者中抗磷脂抗体检出率为10%～16%［9］。抗磷脂抗体可与血管内皮细胞或血小板膜表面的磷脂发生发应，使血小板凝聚而形成血栓，导致胚胎供血不足而发生流产。同种免疫型经研究证实，是因患者夫妻双方白细胞抗原相容性较强，影响妇女妊娠阶段对胚胎父系同种抗原的识别和反应，无法产生足够的保护性和封闭抗体，从而导致胎儿遭受免疫打击而流产［10］。目前已知的妊娠期间免疫耐受主要原理包括人类白细胞抗原G的表达上调、Th1升高Th2下降、CD+56和CD+16自然杀伤细胞亚群占优势、共刺激途径（CD28/CD86）占优势、保护性抗体及封闭抗体表达水平上升等，上述一旦任一环节出现问题，胎儿将遭受免疫打击而流产。

1.4 内分泌紊乱：正常的内分泌水平是维持妊娠的重要条件之一。黄体功能不全（luteal phase defect，LPD）、甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退、多囊卵巢（polycystic ovary syndrome，PCOS）、泌乳素（prolactin，PRL）增高会影响到丘脑-垂体-卵巢轴从而进一步影响到孕激素的分泌，最终导致流产的发生，这一比例约占全部RSA患者的25%～39%［11］。其中RSA患者中发生LPD的患者可达25%～69%［12］，存在PCOS的占到35%～57%。此外PRL的升高可使黄体期缩短，甲亢、亚甲状腺功能亢进以及甲状腺功能减退均可导致流产。亚甲亢发生RSA的概率要高于甲亢发生RSA的概率［13］。1.5 子宫解剖结构异常：子宫畸形可使胎儿生长受限，并且对妊娠时血管的形成造成影响。RSA患者中8%～15%存在子宫畸形。其中有隔子宫和双角子宫2种子宫畸形与流产关系最为密切，特别是

有隔子宫，与60%RSA有关［14］。有隔子宫之所以能导致RSA，主要由于其宫腔狭小、宫腔内环境不良影响受精卵着床、以及供血不足等原因。子宫颈功能不足也可导致RSA。除此以外，能够导致RSA的子宫畸形性疾病还包括苗勒管畸形、子宫肌瘤、乙烯雌酚（diethylstibestrol，DES）综合征（乙烯雌酚致子宫畸形）等。

1.6 环境因素：目前已知的可能导致流产的环境因素多种多样，如吸烟、微波、咖啡、重金属、X线片、超声波、饮酒、有害气体、麻醉药物等。卧床不会影响RSA的发生率，适度的体育锻炼也不会增加自然流产的风险。

2 复发性流产的治疗

2.1 染色体异常：目前尚无治疗方法，对此类患者应当进行生育指导，避免反复流产对其造成的身心伤害。随着体外受精和胚胎植入技术的发展，可采用供体精子和（或）卵子的方式解决其生育问题。

2.2 感染因素：支原体、衣原体及弓形虫感染导致的RSA患者，可给予红霉素、青霉素或强力霉素进行治疗，患者处于妊娠期间时可选用较安全的青霉素或红霉素，不可选用四环素类的能够对胚胎产生不良影响的强力霉素。对于风疹病毒、单纯疱疹病毒以及巨细胞病毒等，由于此类病毒感染人体后大部分处于潜伏感染和亚临床感染状态，当个体免疫力下降时进入临床感染阶段，对这些病毒可采用抗病毒药物进行治疗。

2.3 免疫治疗：对于主动免疫型RSA患者，若确诊为APS者可采取妊娠阶段注射肝素和口服小剂量阿司匹林（25mg/d）的方法对抗血栓形成的办法预防流产发生，其成功率可达75%以上，而未经治疗的患者组其成功率＜50%［15］。对于同种免疫型RSA患者，目前较常用的方法是提取患者配偶或第三个体淋巴细胞进行皮下注射（每次注射淋巴细胞的数量为100×106，孕前免疫4次，孕后免疫4次，每次间隔3周），诱导产生封闭抗体从而抑制母亲和胎儿之间的免疫排斥，研究证实该方法对于该型RSA患者治疗效果明显［16］。

2.4 内分泌治疗：首先通过内分泌检查确诊为黄体功能不全，导致流产的原因是孕激素的水平无法维持正常的胚胎发育、蜕膜以及胎盘形成，此类RSA患者可采用激素替代疗法，即补充黄体酮。应用孕酮（阴道栓剂，25mg，2次/d，排卵后第3天开始至妊娠8～10周，或口服粉化孕酮、肌内注射黄体酮等）。经上述治疗后60%～70%患者成功妊娠并分娩；对于高泌乳素RSA患者给予溴隐亭口服（2.5mg，1次/d），效果显著；高雄激素血症的RSA患者应用螺内酯治疗；甲状腺功能底下的RSA患者给予甲状腺素治疗；对于甲亢的RSA患者主要控制其甲亢状态，目前尚无较好的治疗方法。上述RSA患者，无论属于哪种或哪几种激素分泌紊乱，必须等到治疗达到内分泌正常后方可再次受孕。

2.5 解剖异常：子宫解剖结构异常确诊后一般通过宫腔镜手术切除子宫隔进行治疗，通过近年来的临床实践证实该术效果令人满意，80%患者进过手术矫正后得到正常妊娠和分娩［17］。手术的适应证如下。①原因不明的不孕症者；②有≥2次自然流产史者；③准备行辅助生殖者［18］。对于宫颈机能不全引起RSA的患者可在妊娠12～18周行宫颈内口环扎术进行治疗［19］。因子宫肌瘤导致RSA的患者，若肌瘤为单发或数量不多者可行肌瘤剜出术，切除大的肌壁间肌瘤（＞5cm）后流产率会降低［20］。

2.6 不明原因的复发性流产治疗：常规检测以及排除已知常见病因后，对于仍不能确定病因的复发性流产的患者应该检测蛋白S、蛋白C、凝血因子G20210A的突变、凝血因子Ⅴ基因Leiden突变、抗凝血酶原Ⅲ及凝血因子Ⅻ活性的缺陷［21］。但遗传性血栓形成倾向疾病是否会导致RSA的发生目前尚未明确，因此不常规检测。目前主要采用主动免疫疗法治疗原因不明的RSA；治疗方法类似于主动免疫型RSA患者的治疗。疗程结束后鼓励患者在3个月内妊娠，如果妊娠成功，应立刻再进行1个疗程治疗；如3个月后仍未妊娠，应在排除不孕症的情况下重新进行1个疗程的主动免疫治疗。

总之，复发性流产是一种病因复杂，多因素参与的疾病。遗传、感染、免疫、内分泌、子宫解剖结构的异常都能导致RSA的发生。因此，对于RSA患者，临床工作者需要系统全面地对患者进行检查，尽可能得明确病因，对症治疗。此外，对于RSA的治疗水平虽已有显著提高，但更好的治疗方法仍需进一步研究和探讨，以寻求RSA特异的治疗方法，造福广大患者。

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（本文编辑：赵丽洁）

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A

1007-3205（2012）06-0742-03

2011-11-15；

2012-03-07

北京市科委首都市民健康培育项目（Z111107067311054）

刘曼（1985-），女，蒙古族，内蒙古通辽人，中国人民解放军海军总医院医学硕士研究生，从事生殖内分泌疾病诊治研究。

*通讯作者。E-mail：shang.wei@163.com

10.3969/j.issn.1007-3205.2012.06.052