多 健，孙建合，王国文，马育林

(天津医科大学附属肿瘤医院，天津市肿瘤防治重点实验室，天津300060)

晚期乳腺癌的常见转移部位是骨，但是目前仅仅依靠临床症状和常规的辅助检查难以诊断早期的乳腺癌骨转移。糖类抗原15-3(CA15-3)是乳腺细胞上皮的糖蛋白变异体，对乳腺癌具有明显的肿瘤和器官特异性，是乳腺癌的最佳肿瘤标记物，但是CA15-3在乳腺癌骨转移的预测作用还没得到全面的阐明。本研究通过与核素骨显像比较，探讨CA15-3在评价乳腺癌骨转移的价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2007年3月～2010年5月，在我院经病理学确诊的86例乳腺癌患者纳入本研究。所有的入选患者接受99mTc-MDP核素骨显像检查，其中44例患者采用99mTc-MDP核素骨显像检查发现有骨骼有浓聚性改变，影像学诊断为骨转移性病变。34例患者接受病理组织学检查，经病理学确诊者为31例，纳入骨转移组。余42例患者无骨转移发生证据，纳入无骨转移组。骨转移组年龄(52.3 ±12.6)岁，无骨转移组年龄(49.8±13.5)岁。

1.299mTc-MDP核素骨显像 结合核素骨显像确诊乳腺癌的骨转移。患者接受静脉注射99mTc-MDP 740～925 MBq，并饮水500～1 000 mL，促进未被骨吸收的显像剂从尿液排出。2～3 h后进行前后位和后前位全身的骨显像。记录每位患者骨转移的部位。

1.3 标本收集及CA15-3的测定 清晨采集患者空腹静脉血约3 mL，置于不抗凝试管中，30 min内以3 000 r/min离心，15 min后提取血清。检测仪器为罗氏全自动免疫化学发光仪及配套试剂和质控。

1.4 统计学方法 采用统计学软件SPSS13.0对所得数据进行统计学分析，乳腺癌骨转移和无骨转移患者血清CA15-3水平的比较采用t检验;骨转移累及部位数目与 CA15-3水平的相关性分析采用Spearman相关性分析;CA15-3对乳腺癌骨转移的诊断价值分析采用ROC曲线分析。以P≤0.05为有统计学差异。

2 结果

2.1 骨转移的累及部位和数目 累及颅骨2例(6.5%)、面部3例(9.7%)、脊柱28例(90.3%)、肋骨8例(25.8%)、锁骨2例(6.5%)、上肢6例(19.4%)、下肢10例(32.3%)、肩胛骨5例(16.1)、骨盆11例(35.3%);累及1个部位7例(22.6%)、2个部位6例(19.4%)、3个部位4例(12.9%)、4个部位5例(16.1%)、5个部位5例(16.1%)、6个以上部位4例(12.9%)。

2.2 血清CA15-3水平比较 乳腺癌骨转移组血清CA15-3水平为(32.83±5.99)U/mL，无骨转移组为(21.36±2.37)U/mL，t=7.273，P＜0.01。

2.3 相关性分析 骨转移累及部位数目与CA15-3水平的Spearman相关性分析结果显示两者并无相关性(r=－0.056，P=0.768)。

2.4 CA15-3的ROC分析结果 ROC曲线分析结果显示，ROC曲线下面积为0.977，面积的标准误为0.018，CA15-3血清水平用于判断乳腺癌骨转移有显著意义(P=0.000)，CA15-3水平越高，发生乳腺癌骨转移的可能性越大。面积的95%的可信区间为0.940～1.013。当选CA15-3为24.675 U/mL为诊断界点，灵敏度为91.7%，特异度为93.8%，见图1。

图1 A15-3的ROC分析结果

3 讨论

核素骨显像是早期诊断肿瘤性疾病发生骨转移的有效和首选诊断方法。核素骨显像能够显示全身骨骼形态学的改变，并且能反映局部骨骼血液供应和代谢水平的变化，属于功能性显像。文献报道与X线检查相比，核素骨显像能提前3～6个月发现骨转移病灶。核素骨显像的检查原理在于当肿瘤包括乳腺癌发生骨转移时，由于累及病灶的骨骼组织代谢旺盛，较多的骨显像剂能够沉积于该区域，骨显像时就可以发现这些转移病灶，文献报道大概95%～97%的病灶可以被检测［1］。因此在本研究，我们采用了核素骨显像的扫描结果和累及的骨组织部位的征像作为诊断乳腺癌的骨转移的标准。

本研究结果显示，发生骨转移的乳腺癌患者血清CA15-3水平明显高于未发生骨转移者，这与既往Nicolini等［2］的研究结果一致。del Rocío Estrada-Sánchez等［3］研究显示 100例乳腺癌妇女血清CA15-3的平均水平为16.18 U/mL，发生骨转移患者的血清CA15-3水平为164.02 U/mL，与我们的结果类似，但是他们所检测的骨转移患者的血清CA15-3水平明显高于本研究，可能与他们的研究的对像大多数是乳腺癌晚期患者(Ⅲ期和Ⅳ期)有关。

本研究ROC曲线结果显示，ROC曲线下面积为0.977，面积的标准误为0.018，提示CA15-3血清水平用于判断乳腺癌骨转移有显著意义。当选CA15-3为24.675 U/mL为诊断界点，灵敏度为91.7%，特异度为93.8%。不同的文献对乳腺癌患者发生骨转移时CA15-3的血清水平的报道不同，并且差异较大。有研究认为乳腺癌患者发生骨转移时CA15-3大于40 U/mL，有研究则认为乳腺癌患者发生骨转移时CA15-3大于10 U/mL［4，5］。而本组资料为24.675 U/mL。分析发生这种差异的原因可能与不同的研究样本量不同和检测方法不同有关。当然，增加样本量所得的结果会更准确一些，此外本研究采用的是化学发光法。有学者采用免疫酶联的方法检测733例乳腺癌妇女血清CA15-3水平，发现发生远处转移的患者血清CA15-3水平明显升高，其中发生肝转移和多处转移的患者CA15-3水平是最高的，但是CA15-3在诊断乳腺癌骨转移的敏感性更高一些，达到91.4%［6］。结合既往的研究结果，提示了CA15-3适用于乳腺癌骨转移的诊断。但是究竟诊断的界点设定为多少是比较合适的，需要扩大样本量进行进一步研究。不同的种族、不同的检测方法都可能是诊断的影响因素。

本研究还显示，CA15-3水平与骨转移部位数目的相关性无统计学意义，这与Giai等［7］的研究结果一致，但是部分研究认为CA15-3检测在那些发生多处骨转移的乳腺癌患者的敏感性更高［6］。有必要进一步扩大样本量确认CA15-3水平与骨转移的部位和数目的关系。

有研究认为动态检测血清CA15-3水平有助于临床诊断和预后观察，乳腺癌患者术后血清CA15-3水平明显低于术前，CA15-3的检测是一项经济而有效的监测乳腺癌预后的方法［9］。尽管如此，我们并不推荐单独采用血清CA15-3的水平诊断乳腺癌患者发生骨转移，CA15-3的检测可以作为乳腺癌患者是否发生骨转移的初步筛查，那些可疑的患者需要进一步接受核素骨显像检查。此外，CA15-3可以作为确认核素骨显像检查阳性结果或阴性结果的辅助手段。另外在某些缺乏核素骨显像检查的基层医院可以检测CA15-3进行乳腺癌骨转移的筛查。

［1］Costelloe CM，Rohren EM，Madewell JE，et al.Imaging bone metastases in breast cancer:techniques and recommendations for diagnosis［J］.Lancet Oncol，2009，10(6):606-614.

［2］Nicolini A，Carpi A，Ferrari P，et al.Utility of a serum tumour marker panel in the post-operative follow-up of breast cancer patients with equivocal conventional radiological examinations［J］.Tumour Biol，2003，24(6):275-280.

［3］del Rocío Estrada-Sánchez G，Mireles Enríquez M，Valverde Castaneda N.Reliability of CA15-3 in the follow up of female patients with breast carcinoma and bone metastasis［J］.Rev Invest Clin，2003，55(4):412-418.

［4］Ruibal A，Garrido Pumar M，Arias JI.Preoperative serum CA15-3 and CEA levels and clinical-biological parameters in breast tumors［J］.Rev Esp Med Nucl，2006，25(3):180-183.

［5］Gion M，Boracchi P，Dittadi R，et al.Prognostic role of serum CA15-3 in 362 node-negative breast cancers.An old player for a new game［J］.Eur J Cancer，2002，38(9):1181-1188.

［6］Wojtacki J，Kruszewski WJ，Sliwińska M，et al.Elevation of serum Ca 15-3 antigen:an early indicator of distant metastasis from breast cancer.Retrospective analysis of 733 cases［J］.Przegl Lek，2001，58(6):498-503.

［7］Giai M，Roagna R，Ponzone R，et al.TPS and CA 15-3 serum values as a guide for treating and monitoring breast cancer patients［J］.Anticancer Res，1996，6(2):875-881.

［8］蔡海峰，赵刚，刘远廷.检测血清扩散因子和糖类抗原一153在乳腺癌诊断与治疗中的临床意义［J］.中国综合临床，2007，23 (4):336-337.

［9］Di Gioia D，Heinemann V，Nagel D，et al.Kinetics of CEA and CA15-3 correlate with treatment response in patients undergoing chemotherapy for metastatic breast cancer(MBC)［J］.Tumour Biol，2011，32(4):777-785.