王会明



中西医结合治疗小细胞未分化肺癌67例

王会明

（山东省临邑县人民医院介入中心，临邑 251500）

探讨口服足叶乙甙（威克）联合支气管动脉灌注化疗、放疗及中医治疗小细胞未分化肺癌的临床疗效及不良反应。对67例小细胞未分化肺癌患者进行口服足叶乙甙3个疗程，支气管动脉灌注化疗3～6次，放疗2～3个疗程治疗，加中医辨证施治、康复扶正治疗。每个病例进行6～12个月的随访，评价其疗效及不良反应。67例患者中完全缓解21例，稳定36例，12个月内死亡10例，12个月内生存率85%。主要不良反应为骨髓抑制、胃肠道反应、胸前区疼痛、肝肾功能轻度异常。口服足叶乙甙联合支气管动脉灌注化疗、放疗加中医中药治疗小细胞未分化肺癌是一种不良反应小、疗效佳的治疗方法。

支气管动脉灌注化疗；中西医结合疗法；小细胞未分化肺癌

小细胞肺癌（SCLC）是肺癌的基本类型之一，属于未分化癌，在肺癌中所占的比例约20%～25%。小细胞肺癌分为局限期和广泛期，大多数小细胞肺癌诊断时已为广泛期，局限期最多占1/3。小细胞肺癌由肺Kulchitsky细胞恶变而来，WHO将其又分为燕麦细胞型、中间细胞型和混合细胞型3种，1/5肺癌患者属于这种类型。小细胞肺癌是一种恶性程度较高的肿瘤，生物学行为恶劣，预后凶险。以同样播散范围比较，小细胞肺癌较其他类型肺癌诊断前的症状期短，确诊后的生存期亦短。如不治疗，小细胞肺癌患者自诊断起的中位生存期不足3个月，2年生存率小于1%。本病发病年龄较轻，多见于男性，多数病人有吸烟史，一般起源于较大支气管，大多为中央型肺癌。小细胞癌分化程度低，生长快，较早出现淋巴道转移和侵入血管经血道广泛转移到身体远处器官组织。因此在各类肺癌中，小细胞癌的预后最差。小细胞癌对放射治疗及化疗敏感度高，治疗上一般不主张手术（纵隔淋巴结阴性的患者可考虑手术治疗），以全身化疗及放疗为主。患者有发热、咳嗽、痰血、胸闷气喘等症状。若颅内转移则出现头痛、头晕、恶心呕吐等症状。结合小细胞未分化癌对化疗放疗敏感的特点，笔者2007年至2011年对经纤维支气管镜取活检证实的67例小细胞未分化肺癌予以口服化疗药物，支气管动脉灌注化疗药物加放疗及中医治疗的联合治疗方法，取得了令人满意的效果，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 67例小细胞未分化肺癌，均经纤维支气管镜取活检病理证实，均为中心型肺癌，其中男性53例，女性14例，男女之比为3.78:1；年龄37～71岁，平均年龄56岁。右侧肺门区41例，左侧肺门区26例，肿块较大者11cm，较小者3cm，平均4.5cm，合并纵隔及肺门淋巴结肿大者56例，9例患者肌酐（Cr）及尿素氮（BUN）略高于正常值，6例患者尿素氮常规检查蛋白（PRO）1～2个加号，5例患者谷草转氨酶（GOT）、r—谷氨酰转肽酶（r-GI）略高于正常值。67例患者均无严重心肝肾功能衰竭表现。

1.2 治疗方法

1.2.1 口服药物化学疗法 患者术前10d，口服足叶乙甙（威克）100mg/d，连服10d检查心功能、血常规、凝血四项、尿常规、肝功及肾功情况。

1.2.2 支气管动脉灌注药物化学疗法 若无明显肝肾功能障碍和血常规、凝血四项及心电图异常，第11天行支气管动脉灌注化疗。采用Seldinger技术，经股动脉穿刺插管，选用4f或5fCobra导管选择性插入支气管动脉开口，尽量选用非离子造影剂，经稀释后以每秒2ml速度注入造影剂5～8ml，行支气管动脉造影，了解肿瘤的血供情况，有无肋间动脉共干及脊髓动脉共干情况，若有肋间动脉共干及脊髓动脉共干，应用泥鳅导丝引路进行超选，或用微导管超选，尽量避开肋间动脉及脊髓动脉。本组67例患者行支气管动脉造影，均出现支气管动脉及分支不规则增粗，走形紊乱及网格状肿瘤血管征象，实质期及静脉期可见结节状及团状肿瘤染色征象。插管成功后注入化疗药物。化疗药物：联合使用足叶乙甙300～400mg+丝裂霉素8～14mg+氟尿嘧啶1000～1250mg。也可采用顺铂或卡铂+依托铂甙，顺铂或卡铂+依立替康，环磷酰胺+阿霉素+长春新碱。如支气管动脉较粗且肿瘤动脉供血较丰富，加用明胶海绵颗粒进行栓塞。灌注完毕后将导管头端撤至胸主动脉，注入地塞米松10mg，格拉司琼3～6mg，肝素盐水10ml后起管起鞘，穿刺点加压包扎。术后可加用镇吐剂以防患者胃肠道剧烈反应。术后10天检查血常规、凝血四项及心肝肾功能，如无异常，继续口服威克10d，每天50～100mg。30d后行第2次支气管动脉灌注化疗，口服威克及支气管灌注治疗3～4次。

1.2.3 放射治疗 可延期放射治疗也可同步放射治疗，如身体一般情况良好，无严重心肝肾功能衰竭等并发症，可进行放射治疗。放疗范围：原发灶及已有的淋巴转移灶，并包括较广泛的邻近淋巴引流区。近年来亦有人建议缩小照射范围，仅照射诱导化疗后临床影像学诊断可发现的肿瘤。放射剂量：一般认为，临床肿物为60～70Gy，亚临床灶为50Gy，1.8～2.0Gy/次，每周5次照射。当化疗和放疗间隔使用时，放疗置于前后2个疗程化疗的休息期内进行，依据休息时间的长短，可将总的肿瘤量分为每疗程15～20Gy，共3疗程，或25～30Gy，共2疗程。患者治疗6～24个月后行平片检查或CT检查及纤维支气管镜检查，评价疗效。

1.2.4 中医中药治疗 小细胞肺癌的中医治疗主要以消除化疗、放疗副作用为多见，仅有少数是直接针对肺癌本身的治疗。中药配合化疗、放疗是经临床验证的有效方法。临床报道效果较理想的中成药有参莲颗粒、益肺清化颗粒、益肺清化膏等。

另外一些常用验方亦已被临床证实在一定程度上有效，可在医生的指导下使用：①一枝箭方：组方：白及4.5g，天花粉、白芷、牙皂各3g，金银花5g，乳香、半夏、川贝母各3g，穿山甲4g，当归4g，甘草1.5g。功用主治：活血解毒，化痰散结。治疗一切无名肿毒，可解毒、消肿、止痛。常用于肺癌的治疗。服用方法：共为细末，生姜两片，水煎去渣，入黄酒一小杯，分2次服用。来源：《外科医学心境录》。②涤痰方：组方：姜半夏、胆南星各8g，橘红、茯苓、枳实各6g，人参、菖蒲各3g，竹茹2g，甘草1.5g。功用主治：豁痰开窍，理气调中。用于顽痰胶结、痰厥、眩晕、胸脘痞塞及中风痰厥等症。亦可用于肿瘤患者具有痰证表现者。服用方法：加生姜、大枣，水煎分服。来源：《济生方》。③犀黄丸：组方：牛黄1.5g，麝香4.5g，乳香、没药各30g。制剂方法：研极细粉，用黄米饭30g，捣烂为丸，晒干。功用主治：行瘀散结，解毒消肿。主治瘰疬痰核，肺癌等。服用方法：每服3～6g，陈酒送下，每日2～3次。注意事项：久服损胃气。来源：《外科全生集》。④化毒内托散：组方：乳香、穿山甲、白及、知母、贝母、半夏、金银花、皂角刺、天花粉各3g。制剂方法：上述共为粗末。功用主治：化痰散结，解毒消肿。凡患疽痈发背、对口恶疮、无名歹疮者，能令内消。可用于肺癌的治疗。服用方法：用米酒一碗煎至半碗，去渣温服。来源：《证治准绳》。⑤平消丹：组方：枳壳30g，炒干漆6g，五灵脂15g，郁金18g，白矾18g，硝石18g，制马钱子12g。制剂方法：共为细粉，水泛为丸。功用主治：攻坚破积、袪毒消肿。用于各种恶性肿瘤。服用方法：每服1.5～6g，每日3次，开水送下。来源：《癌瘤中医防治研究》。

2 结果

2.1 治疗结果 67例患者联合治疗后，临床症状得到不同程度的缓解，15例患者咯血停止，45例患者胸痛减轻或消失，29例患者咳喘趋于平稳，21例患者已无自主症状，67例患者均行X线平片及CT复查，其中12例患者行纤维支气管镜检查，11例患者肿块完全消失或仅存纤维疤痕组织，22例患者经测量肿块缩小1/2，16例患者缩小1/3至1/4。8例患者未见增大，对杀灭的肿瘤组织可发生去血管化，在早期坏死组织吸收较少，病变大小可无明显的变化[1]。57例患者无远处脏器转移，12例患者行纤维支气管镜复检，其中11例患者取活检，未检及癌细胞。

2.2 不良反应 67例患者经治疗均出现不同程度的骨髓抑制及胃肠道反应，经补血、镇吐等对症治疗，症状均减轻或消失。11例患者出现胸痛患者经口服镇痛剂及局部热敷治疗，症状消失。14例患者治疗后经实验室检查出现轻度肝肾功能异常，经保肝、利尿、排毒治疗，肝肾功能恢复正常。

3 讨论

3.1 小细胞肺癌（SCLC）是肺癌的一个未分化癌分型，该病男性多于女性。临床特点为：肿瘤细胞倍增时间短，进展快，常伴内分泌异常或类癌综合征。由于患者早期即发生血行转移且对放化疗敏感，故小细胞肺癌的治疗应以全身化疗为主，联合支气管动脉化疗、放疗和中医中药辅助治疗。70%以上的肺癌患者就诊时已属晚期，失去了手术的最佳时机[2]。除非影像学（多层螺旋CT或PET-CT)已明确诊断无纵隔淋巴结转移，一般不主张手术为首选治疗手段。综合治疗是治疗小细胞肺癌成功的关键。小细胞未分化癌是原发肺癌中恶性程度最高的一种恶性肿瘤，以其分化程度低，生长速度快，向身体其它脏器转移早为特点，一般起源于较大支气管黏膜或黏膜下层，以中心型肺癌居多，有时肿瘤主要侵袭支气管壁外侧，腔外生长迅速，腔内生长缓慢，（这可能与支气管外侧壁的支气管动脉肿瘤供血丰富有关），临床早期无明显支气管堵塞症状，待出现症状时检查多为晚期。小细胞未分化癌外科手术切除机会很少，不到5%，采用先化疗后手术的办法，病人的预后也很差，但对放疗及化疗高度敏感[3]。

3.2 治疗小细胞肺癌的主要方法是化疗及放疗，疗效大多出现在治疗开始后的12周以内，其后很少能看到疗效的进一步增加。一般的说，使用中度强化化疗比常规计量化疗效果要好，但使用大剂量强化治疗并不能进一步提高疗效，反而使更多的病人身体出现毒副作用症状，心肝肾功能损害，机体免疫功能下降。对局限性小细胞肺癌的最佳治疗方案是否应为联合化疗再加胸部放疗，目前许多学者还有不同认识，但笔者采用的联合治疗方法诊治67例患者，取得良好的效果。关于化疗-放疗联合治疗方案中的最佳放疗时间问题，目前多位学者尚存争议，如何结合及治疗的先后顺序尚无一致意见[4]。但就本组67例病例来看，全身及支气管动脉化疗后，无论是延期放射治疗还是同步放射治疗均取得令人满意的效果。

本组病例表明，使用对小细胞肺癌有效的化疗药物组成联合化疗方案，所达到的有效率及生存率均优于单药化疗。本组67例患者使用支气管动脉造影灌注联合化疗药物治疗小细胞肺癌，取得较好的效果，且副作用较小。经皮经支气管动脉灌注（BAI）的疗效受肿瘤血供的影响较大，文献报道，富血管型肺癌的疗效优于少血管型[5]。肺癌的供血主要来源于支气管动脉，尤其是中央型肺癌单独由支气管动脉供血。肺动脉参与周围型肺癌的供血部位以肿瘤边缘为主，而支气管动脉以癌肿中心为主[6]。肿瘤该如何治疗？手术、化疗、放疗，各有利弊。近代介入放射的化疗栓塞术成为有效治疗方法之一[7]。随着介入放射学技术的发展，选择性支气管动脉灌注化学药物治疗中、晚期肺癌是近年来肺癌治疗的新途径。行支气管动脉灌注化疗可显著提高肿瘤的局部药物浓度，较大限度的杀死癌细胞。

足叶乙甙为一半合成的鬼臼酯素生物，具有广谱的抗肿瘤活性，作用机制为抑制核苷转移，抑制DHA、RNA及蛋白质的合成。小细胞肺癌对足叶乙甙非常敏感。本组67例患者于术前10d口服足叶乙甙，使患者血液中维持一定的药物浓度，支气管动脉灌注术后仍口服足叶乙甙，30d后复查行支气管动脉灌注化疗，3～4次介入治疗后行系统的延期放射治疗或同步放射治疗2～3个疗程。由于单纯用化疗治疗小细胞肺癌的胸腔局部复发率高，所以主张在化疗过程中，辅以胸腔原发灶的放疗，以提高胸内肿瘤的局部控制率。

对于小细胞肺癌患者，西医主要用化学疗法治疗，以全身化疗为主，配合应用放射疗法；中医治疗本病则以辨证施治为主，多配合化疗进行，也有一些用于本病的单方、验方。

3.3 对67例患者行6～12个月随访，12个月内仅有10例远处转移并多脏器衰竭死亡，其中57例患者生存质量良好，采用口服足叶乙甙，支气管动脉灌注化疗加放射治疗及中医中药治疗小细胞未分化肺癌总有效率85%。10例疗效不明显者，经观察数字减影像，均属乏血供血肿瘤，由于疗效受肿瘤血供影响较大[8-9]，高浓度的化疗药物不能最大限度的作用于肿瘤，所以疗效欠佳。因此肿瘤供血动脉的查找与灌注对肺癌的介入治疗疗效有着重要的关系。

肺癌系严重威胁人类健康的常见恶性肿瘤，其中小细胞肺癌和非小细胞肺癌在病因学、种系发生学、组织病理学和临床方面有着明显的不同。小细胞肺癌（SCLC）在肺癌中所占的比例不大，据近年流行病学资料显示，该类型已有下降的趋势。美国NCCN指南对于SCLC的一线化疗方案包括：①局限期EP方案（DDP/VP-16）、CE方案（CBP/VP-16），同时联合放疗。国内常采用上述方案且取得较好的疗效。②广泛期除EP、CE方案外，DDP/CPT-11方案亦可采纳。二线化疗方案应首选临床新药试验；如肿瘤在3个月内复发且体质较好者，可考虑应用紫杉醇、多西紫杉醇、健择（吉西他滨）及异环磷酰胺等；如肿瘤复发超过3个月以上，则可考虑应用拓扑替康、依立替康、CAV方案（CTX/ADM/VCR）、健择、紫杉醇、口服VP-16或诺维本等；肿瘤复发超过6个月以上者，仍维持一线治疗方案。

笔者认为，放疗及化疗对于SCLC较非小细胞肺癌（NSCLC）具有较高疗效。对于接受标准化疗方案治疗的SCLC患者，1年生存率约为85%左右。近二十多年来，肿瘤联合治疗方式发展迅速，应用广泛。从目前国内外资料看，对小细胞肺癌的疗效，无论早期或晚期均较肯定，甚至有根治的少数报告。对非小细胞肺癌也有一定疗效，但仅为姑息作用，有待进一步提高。近年来，全身化疗联合支气管动脉化疗、放疗及中医中药治疗在肺癌中的作用已不再限于不能手术的晚期肺癌，而常作为全身治疗列入肺癌的综合治疗方法。

对小细胞未分化癌更科学、更合理的治疗方法还在进一步的研究当中，对远期的治疗效果还有待于进一步的观察。目前对本病主要是联合治疗[10]，以对本病的治疗要更系统化、科学化，如结合热疗、电化学治疗、冷冻治疗、镭射治疗、自身外周血干细胞的移植术以及干扰素、胸腺因子的应用等全身免疫治疗等。

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Clinical Observation on 67 Cases with Undifferentiated Small Cell Bronchogenic Carcinomas Treated by Integrated Traditional Chinese and Western Medicine

Wang huiming

(Department of Radiology,in the Peoples’ Hospital of Linyi, Dezhou, Shandong Province,Linyi 251500, China)

Objective To investigate the clinical efficacy and adverse effects using oral etoposide (Wick) plus Bronchial arterial infusion chemotherapy (BAIC), radiation therapy and tcm treatment to treat patients with small cell undifferentiated lung cancer. Methods 67 cases of small cell undifferentiated lung cancer patients were treated with three courses of oral etoposide, 3～6 times of bronchial arterial infusion chemotherapy, 2～3 courses of radiotherapy, plus combination tcm, rehabilitation treatment. Each case was followed up for 6～12 months to evaluate the efficacy and adverse effects. Results In the 67 cases of patients, 21 cases were complete remissionin, 36 cases with stable, 10 cases died within 12 months, survival rate within 12months was 85%. The major adverse effects were myelosuppression, gastrointestinal reactions, ache of the area before bosom,as well as liver and renal functions mildly abnormal. Conclusions Using oral etoposide plus Bronchial arterial infusion chemotherapy, radiation therapy and tcm treatment to treat patients with small cell undifferentiated lung cancer is an effective treatment of small adverse effects and good curative effects.

Bronchial arterial infusion chemotherapy; Tcm treatment; Small cell undifferentiated lung cancer

10.3969/j.issn.1672-2779.2012.11.0100

1672-2779（2012）-11-0148-03

（2012-03-20）

本文校对：王治华