陈利明 邹建洲 刘中华 方艺 刘红 刘春凤 钟一红 滕杰 吉俊 章晓燕 丁小强

（复旦大学附属中山医院肾内科，上海 200032）

马兜铃酸（aristolochic acid，AA）是马兜铃科植物所含的共同成分，属硝基菲类衍生物。中草药中以马兜铃、关木通、广防己、厚朴、青木香和天仙藤等AA的含量较高。中成药中以甘露消毒丸、龙胆泻肝丸、排石颗粒、排石汤、当归四逆汤、冠心苏合丸等含量较高。研究［1］显示AA不仅有明显的肾脏毒性，而且有明确的致癌作用。20世纪90年代首先在比利时报告了“马兜铃酸肾病 （aristolochic acid nephropathy，AAN）”，患者常在持续小剂量服用含AA药物数月或间断服用数年后发病，呈慢性肾功能不全，部分发展为终末期肾病（end stage renal disease，ESRD）［2］。AA 还具有致突变和致癌作用，长期服用可显著增加肿瘤的发病风险，尤其是泌尿道上皮癌［3］。肿瘤的发生是AAN所致ESRD患者病死的重要原因之一。本研究旨在了解服用含AA中药导致ESRD而接受维持性血液透析治疗的患者中肿瘤的发生情况及临床病理特点。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2008年6月1日—2011年5月31日复旦大学附属中山医院血液净化中心因AAN导致ESRD而接受血液透析治疗的患者38例，其中17例合并肿瘤。符合下列情况考虑AAN诊断以及肿瘤与服用含AA中药有关：（1）出现肾功能减退，血肌酐（SCr）＞133μmol／L和肿瘤发病前服用过含AA的中草药或中成药≥6个月；（2）ESRD前无长期（≥3个月）抗生素、解热止痛药或化疗药物等肾毒性药物用药史；（3）临床表现符合慢性肾小管间质肾病，除外原发性肾小球疾病、自身免疫性疾病、感染、高血压及其他药物引起的肾小管间质病变；（4）病理表现：肾小管间质弥漫性纤维化（排除急性间质性肾炎），小管萎缩、变性、坏死或缺失，较大的纤维化区包含有残余的肾小管基底膜；肾小管间质细胞数减少，无明显的炎性细胞浸润，部分区域偶尔可见少量单核细胞浸润；叶间动脉和入球小动脉管壁增厚、管腔狭窄，较大的血管有不同程度的动脉硬化；肾小球毛细血管袢呈缺血性改变或未见明显异常；免疫荧光显示除了肾小管基底膜和间质毛细血管可以见到散在的补体C3沉积外，IgG、IgA、IgM、C1q、FN均呈阴性；电镜示肾间质束状胶原纤维增生。

1.2 统计学处理 采用SPSS 13.0统计软件进行统计分析。计量资料采用均数±标准差（¯x±s）或平均数描述，计数资料用例数、百分数和中位数描述。

2 结 果

2.1 AAN导致ESRD情况 AAN导致ESRD合并肿瘤患者17例，其中男性10例，女性7例；年龄35～83岁，平均年龄（57.12±13.87）岁；透析龄12～144个月，平均（69.81±46.49）个月；服用含 AA中药时间0.5～8年，平均（3.40±2.52）年；服药至血液透析的时间2～40年，平均（8.74±11.14）年；服药至肿瘤发病时间3.5～46年，平均（12.59±11.29）年；开始血液透析至肿瘤发病的时间0.5～10年，平均（3.91±2.60）年。17例 AAN 导致ESRD合并肿瘤患者情况见表1。

2.2 服用中药情况 17例患者均有长期服用含AA的中药史，4例（23.52%）服用含AA的中草药汤剂2～7年，平均3.75年；4例（23.52%）服用甘露消毒丸1～8年，平均3.75年；3例（17.65%）服用龙胆泻肝丸0.5～6年，平均3.33年；3例（17.65%）服用冠心苏合丸2～8年，平均4.33年；2例（11.76%）服用排石颗粒、排石汤3～7年，平均5年；1例（5.88%）服用含AA的减肥药8个月。

2.3 临床表现和实验室检查 主要表现为头晕、乏力、纳差、恶心、呕吐、夜尿增多、消瘦，水肿不明显。所有患者均存在不同程度的贫血和代谢性酸中毒，低比重尿（尿比重1.002～1.010），肾性糖尿，少量蛋白尿（＜1g／24h），尿β2－微球蛋白、尿 N－乙酰－β－D－氨基葡萄糖苷酶、尿视黄醇结合蛋白增高。患者肾功能进行性减退，透析前SCr明显升高（354～728 μmol／L）。超声检查提示双肾缩小（长径＜9 cm）。2.4 肾活检病理 17例患者中5例曾行肾活检，光镜检查示肾小球毛细血管袢呈缺血性改变或未见明显异常，肾小管间质有肾小管上皮细胞空泡样变性，部分小管萎缩、坏死及弥漫性间质纤维化，伴炎性细胞浸润；免疫荧光检查阴性；电镜示肾间质胶原纤维增多。

2.5 肿瘤类型、病理、相关临床表现

2.5.1 肿瘤类型 泌尿系肿瘤10例（58.82%），其中肾癌6例，膀胱癌1例，膀胱癌合并肾盂癌2例，膀胱癌合并输尿管癌1例；消化道肿瘤4例（23.53%），其中升结肠癌1例、乙状结肠癌1例，肝癌2例；乳腺肿瘤3例（17.65%），其中1例乳腺癌合并膀胱癌。其中4例先后发生多种肿瘤，包括膀胱癌合并肾盂癌2例，膀胱癌合并输尿管癌1例，乳腺癌合并膀胱癌1例；肿瘤发病的间隔时间分别为24个月、9个月、36个月和22个月，平均间隔时间为22.75个月。

2.5.2 肿瘤病理 泌尿系肿瘤中肾透明细胞癌4例；膀胱乳头状移行细胞癌3例，分化I～II级；肾盂乳头状移行细胞癌1例，分化II～III级；输尿管乳头状移行细胞癌1例，分化I～II级；尿路上皮癌1例，分化II～III级。消化道肿瘤中2例为结肠腺癌，2例为肝细胞癌。乳腺肿瘤中3例均为浸润性导管癌，分化II～III级。

2.5.3 肿瘤相关临床表现 泌尿系统肿瘤主要表现为肉眼血尿，血尿多在肾功能不全或透析后数月至数年发生；消化道肿瘤主要表现为乏力、纳差、腹痛、排便习惯与粪便性状改变，常以血便为突出表现；乳腺肿瘤主要表现为乳腺肿块、乳腺疼痛、乳头溢液、皮肤改变和腋窝淋巴结肿大。

2.6 转归 17例患者中维持血液透析14例；行肾移植治疗1例；病死2例，其中1例因肿瘤广泛转移、全身衰竭而最终放弃治疗，另1例猝死，死因可能为脑血管意外。

3 讨 论

AA引起肾损伤的主要机制是慢性进行性肾间质纤维化［4］。多数AAN患者隐袭进展，常在持续小剂量服用含AA中药数月或间断服药数年后发病，呈现慢性肾功能不全，甚至进展为ESRD而需要进行维持性血液透析治疗。本研究中患者均否认既往有慢性肾脏病史，且有明确的AA用药史，出现肾功能减退前服用含AA的中草药或中成药6个月以上。服用含AA的中草药汤剂和中成药甘露消毒丸者居多，约占47%，其次依次为中成药龙胆泻肝丸、冠心苏合丸以及排石颗粒、排石汤等。AAN患者临床起病隐匿，症状不典型，早期不易被发现。

长期服用含AA药物可并发如膀胱、肾盂及输尿管的移行上皮细胞癌，但其致癌机制尚未完全阐明。目前AA－DNA加合物已成为检测AAN的标志物。动物实验研究［5］发现AA主要在小鼠H－ras基因的第61号密码子的腺嘌呤处形成加合物，从而通过基因A－T颠换突变诱导肿瘤的发生。目前已应用32P标记的方法检测到AAN患者肾组织、尿路上皮存在AA－DNA加合物，从而支持AA及其代谢产物导致肾损害及尿路上皮癌变的可能［6］。本研究结果显示38例AAN导致ESRD行血液透析患者中，17例发生肿瘤，肿瘤发生率为44.7%（17／38）。本研究发现AAN致ESRD维持性血液透析患者除泌尿系肿瘤高发外，还并发消化道肿瘤和乳腺癌，甚至同一病例可合并多种肿瘤。17例患者中泌尿系肿瘤10例，消化道肿瘤4例，乳腺癌3例。其中复合性肿瘤4例，即膀胱癌合并肾盂癌2例，膀胱癌合并输尿管癌1例，乳腺癌合并膀胱癌1例。不同肿瘤的发病间隔时间9个月～3年，平均间隔时间22.5个月。肿瘤病理类型中泌尿系肿瘤以肾盂、输尿管和膀胱上皮移行细胞癌为主；消化道肿瘤中以结肠腺癌和肝细胞癌为主；乳腺癌以浸润性导管癌为主。本研究中部分病例同一脏器发生不同肿瘤（肾癌和肾盂癌）和不同脏器先后发生肿瘤（膀胱癌合并肾盂癌、膀胱癌合并输尿管癌、乳腺癌合并膀胱癌），是否均由长期服用含AA药物所致，尚需进一步研究证实。

综上所述，长期小剂量服用含AA药物会增加ESRD和肿瘤的风险，需密切随访患者尿常规、肾功能并进行肿瘤学方面的筛查；对已经导致ESRD而进行维持性血液透析患者，更应积极做好肿瘤学方面的筛查，尤其是做好泌尿系统、消化道和乳腺肿瘤的随访工作。其次，应严格控制含AA中药的剂量和疗程，不超量、超疗程服药，慎用民间偏方、传方，严格把握中药的煎服方法，并在服药期间密切随访肾功能和尿常规。

［1］ Cheng CL，Chen KJ，Shih PH，et al.Chronic renal failure rats are highly sensitive to aristoIochic acids，which are nephrotoxic and carcinogenic agents［J］.Cancer Lett，2006，232（2）：236－242.

［2］ Vanherweghem JL，Depierreux M，Tielemans C，et al.Ra pidly progressive interstitial renal fibrosis in young women：association with slimming regimen including Chinese herbs［J］.Lancet，1993，341（8842）：387－391.

［3］ Stefanovic V，Radovanovic Z.Balkan endemic nephropathy and associated urothelial cancer ［J］.Nat clin Pract Urol，2008，5（2）：105－112.

［4］ Zhu S，Liu J，Chen L，et al.Chemopreventive effect of five drugs on renal interstitial fibrosis induced by an aristolochic acid－containing Chinese berb in rats ［J］.Am J Nephrol，2005，25（1）：23－29.

［5］ Arlt VLM，Wiessler M，Schmeiser HH.Using polymerase arrest to detect DNA binding specificity of aristolochic acid in the mouse H－ras gene［J］.Carcinogenesis，2000，21（2）：235－242.

［6］ Schmeiser HH，Schoepe KB，wiessler M.DNA adduct formation of aristolochic acid I and II in vitro and in vivo［J］.Carcinogenesis，1988，9（2）：297－303.