侯光华

纳洛酮辅助治疗小儿惊厥持续状态66例疗效观察

侯光华

目的为了探索纳洛酮在抢救治疗小儿惊厥持续状中的疗效。方法两组患儿均采用常规抢救治疗措施，治疗组在常规抢救治疗措施的基础上加用纳洛酮治疗。结果治疗组显效38例，有效22例，无效6例;对照组显效20例，有效26例，无效14例。两组治疗结果比较经统计学处理，差异有统计学意义(u=4.33，P＜0.01)。结论纳洛酮可作为小儿惊厥持续状态抢救治疗的常规药物。

惊厥持续状态;小儿;纳洛酮

惊厥是小儿时期常见的急症，尤其是惊厥持续状态，为惊厥的危重型，死亡率较高，严重威胁着患儿生命。我科于2000年1月开始尝试应用纳洛酮辅助抢救小儿惊厥持续状态，收到了良好效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料按随机化原则将132患儿分为治疗组66例，对照组66例。治疗组中男39例，女27例。对照组66例中男46例，女20例。两组患儿均有可比性(P＞0.05)。

1.2 诊断标准参照国内左氏、沈氏、宋氏、诸氏［1-4］诊断标准。

1.3 治疗方法两组患儿均采用积极治疗原发病同时进行抗惊厥治疗，包括止惊、吸氧、控制高热、加强监护、降低颅内压、维持水、电解质及酸碱平衡，对于呼吸衰竭患儿给予呼吸兴奋剂。治疗组则在此基础上加用纳洛酮治疗，首次给予0.02 mg/kg静脉推注。之后用0.01～0.02 mg/(kg·h)，静脉滴注，持续4 h.用药天数根据原发疾病不同而决定。

1.4 观察指标用药期间严密观察患儿呼吸、心律、心率、心音、血压、体温、皮肤颜色、肺部啰音、瞳孔大小及对光反应、肢体活动、神志及神经体征。

1.5 疗效标准显效:用药10 min后抽搐停止，呼吸、心律规整，心率由慢而逐渐恢复正常，心音由低钝无力而渐有力，口唇及面部紫绀消失，全身皮肤颜色转红润，双肺啰音消失，30 min后神志转清;有效:用药10 min抽搐逐渐减轻，30 min抽搐停止，心率恢复正常，心音由低钝变为逐渐有力，皮肤颜色转为正常，口唇及面部紫绀消失，双肺啰音消失，1 h后神志转清，抽搐不再发作。无效:用药30 min后发作程度减轻，但未完全停止，或停止后反复发作，其他指标未达到有效标准，1 h后神志未转清。

2 结果

治疗组显效38例，有效22例，无效6例;对照组显效20例，有效26例，无效14例。两组治疗结果比较经统计学处理，差异有统计学意义(u=4.33，P＜0.01)。根据临床观察应用纳洛酮后恢复或好转的指标依次是:首先惊厥减轻至完全停止，呼吸由浅而慢或节律不整而转规整，心音由低钝渐有力，心率由慢渐正常，口唇、面部由紫绀恢复正常，双肺啰音消失，最后神志转清。

3 讨论

关于惊厥性脑损伤的发生机制，大量基于癫痫动物模型及临床病例的研究发现，脑啡肽和β-内啡肽作为内源性致痫物质，与脑内的氨基酸递质系统相互作用，最终导致海马锥体细胞及齿状回颗粒细胞兴奋性的增高，参与介导了脑损伤的发生。惊厥发作时脑内蛋氨酸-脑啡肽、亮啡肽的合成、释放并表达，活动均增强，β-内啡肽亦有相同的增加趋势。脑啡肽和β-内啡肽通过作用于δ或μ受体，抑制海马CA1区锥体细胞单突触IPSP，从而抑制“抑制性”海马中间神经元GABA的释放(去抑制作用)，导致兴奋性氨基酸(谷氨酸)的释放增加，激活海马锥体细胞的NMDA受体，使NMDA受体控制的Ca2+通道释放;阿片肽还可直接激活非NMDA受体介导的电压依赖性Ca2+通道，最终导致大量的Ca2+内流，细胞内Ca2+增加与积聚，激活Ca2+依赖酶，引起兴奋性毒性神经元损伤。此外，脑啡肽、β-内啡肽的增加还可介导呼吸抑制，心血管交感功能抑制，氧自由基释放增加等多种病理反应，使心输出量减少，脑血流量、脑血氧供应降低，进一步加重脑损伤。

近年来，内源性阿片样物质(OLS)对新生儿窒息及窒息后缺氧缺血性脑病的作用日益受到重视，阿片受体拮抗剂纳洛酮用于治疗HIE的报道逐年增多。据近几年来国内外研究表明β-内啡肽(β-EP)含量增高与新生儿窒息及HIE密切相关，注射β-EP可使新生鼠缺氧缺血性脑损伤时皮层脑水肿明显加重，注射抗β-EP血清或纳洛酮可使脑水肿明显减轻［2］。卢晓欣等人在新生大鼠缺氧缺血性损伤模型中观察到脑皮层β-EP水平增高，与脑水肿严重程度呈正相关。小脑延髓池注射β-EP后，皮层水肿明显加重，β-EP注射后腹腔内注射纳洛酮2～5 mg/kg，双侧大脑皮层水肿明显减轻。曹蕾等人观察了44例围产期窒息新生儿，发现血浆及脑脊液中脑啡肽、β-EP及强啡肽均增高。窒息愈重其含量愈高，说明β-EP参与了惊厥持续状态后脑损伤的病理生理机制。另据国内研究纳洛酮能明显改善脑卒中动物模型的脑血流量，增加脑灌注压，使新生动物缺氧后的脑血流量重新分布，保证脑干等部位的血流供应。另外纳洛酮尚可有效地减轻谷氨酸所致的神经毒性脑水肿，减轻脑组织内钠的含量，防止海马CA1区锥体细胞发生迟发性神经死亡。

纳洛酮能降低缺氧缺血性脑病新生儿血浆β-EP水平，抑制氧自由基损伤，使临床症状得到明显改善，尤其对伴有中枢性呼吸衰竭、惊厥、胃肠功能紊乱的患儿，治疗效果更为明显，部分学者在临床应用的经验基础上提出应用纳洛酮越早越好，可增强脑细胞的抗缺氧能力，抑制脑水肿的进一步发展，提高治愈率，减少后遗症的发生。

现已提倡将纳洛酮作为抢救患儿惊厥的常规抢救药物，由于惊厥过程中使患儿处于应激状态，下丘脑释放因子促使脑垂体前叶大量释放β-EP，而产生的呼吸抑制以及肺换气不足，导致缺氧、窒息。有学者在抢救各种原因引起的患生儿惊厥时，将纳洛酮0.2～0.4 mg加入10%葡萄糖注射液以2 ml中给予静脉注射，来不及建立静脉通道时也可以在清理呼吸道的同时将纳洛酮0.2～0.3 mg肌内注射。这样均能在较短时间内使患儿呼吸功能得到改善，缩短患儿惊厥持续状态后脑损伤的时间，降低病死率。

另据国内殷海明等［4］研究患儿惊厥缺氧患儿24 h内血浆中β-EP含量明显高于正常儿，且重度患儿β-EP含量高于轻度HIE患儿，研究进一步表明β-EP在患儿惊厥中起重要作用［3］。据国内纪树萍等［5］研究任何原因引起的中枢神经系统损伤都会导致内源性阿片类物质释放增加，目前研究认为OLS包括α、β、γ、δ-内啡肽、强啡肽、脑啡肽等，其中β-EP活性最强分部最广，β-EP具有镇痛、抑制呼吸、降低血压、减慢心率，促进缺氧缺血性脑水肿的形成和发展的作用，HIE对血浆中β-EP的含量升高，进一步证实了β-EP参与了HIE的发病过程。据国内卢晓欣等［6］研究制作了新生鼠HIE动物模型，应用β-EP抗血清和阿片受体拮抗剂纳洛酮可明显缓解脑水肿，从反面进一步证实了缺氧缺血性脑水肿的发生发展，有内源性阿片肽的参与，且研究结果表明应用纳洛酮后可明显降低死亡率，提高生存率，这与纳洛酮减轻了HIE脑水肿有关。纳洛酮是阿片受体特异性拮抗剂，可降低血浆中β-EP水平，对缺氧缺血性脑损伤纳洛酮能增加缺氧后的脑灌注，保证脑干等重要部位的血液供应，减轻脑水肿，缓解昏迷等症状。另外纳洛酮与分布在心脑等部位的阿片受体结合后，解除了OLS对大脑呼吸中枢及交感肾上腺系统的抑制作用，使中枢性呼吸衰竭得到改善，心输出量增加，全身血液循环好转，由于脑部血氧供应增加，使神经传导、胃肠功能及肾功能改善［6］，据国内外研究证明，β-EP在中枢神经系统中具有神经递质与神经内分泌作用，β-EP类物质降低了脑干对二氧化碳刺激的敏感性，抑制其通气功能，从而减弱了体内维持氧交换生理平衡机制，β-EP引起心血管紊乱，导致心率减慢，呼吸减弱，呼吸暂停与通气不足而致低氧血症，低氧血症进一步刺激β-EP释放，抑制呼吸，导致中枢性呼吸衰竭。据张少丹研究发现应用纳洛酮后血浆中脂质过氧化物终产物水平明显下降，血浆磷酸肌酸激酶(CK-BB)活性明显降低，使脑水肿明显减轻。

本组临床研究证明惊厥持续状态应用纳洛酮治疗后临床症状及体征明显好转，病程明显缩短，尤其对纠正中枢性呼吸衰竭、胃肠功能紊乱、循环障碍、肾功能损害的重症患儿效果明显优于对照组，治疗组意识障碍恢复时间、原始反射恢复时间、肌张力恢复时间较对照组明显缩短，表明纳洛酮可逆转脑缺氧缺血后神经功能障碍，特别使凋亡的脑细胞形态及功能恢复正常，促进受损神经功能的恢复，阻断继发性脑损伤的发病过程，本组临床应用证明纳洛酮治疗小儿惊厥持续状态疗效确切，本人认为可作为治疗小儿惊厥持续状态的常规治疗药物。

纳洛酮作为特异性阿片受体拮抗剂，注射1～2 min即可显效，能自由通过血脑屏障，小剂量可阻断μ受体，大剂量还可阻断κ受体，从而有效阻断内源性阿片肽与阿片受体的结合所造成的多种病理损伤。从而有效地防止多器官功能障碍和多器官功能衰竭的发生。

临床应用说明对于惊厥持续状态的患儿在积极采取其他止惊措施的同时，及时应用立速氧与纳洛酮，方法简单，作用迅速，用药后能够快速地通过血脑屏障在脑组织中形成较高的血药浓度，可以迅速和有效地拮抗内啡肽，缓解因内啡肽而引起的广泛病理效应，发挥改善脑组织血流量和微循环的积极作用，进而起到保护脑细胞，减轻脑水肿，降低颅内压的临床效应。并且能够促进呼吸抑制早期解除和逆转意识障碍，具有催醒作用。防止中枢神经损害的恶化进展，从而使得患儿危险性降低，有利于日后神经功能的较好恢复［2］。

［1］左启华.儿科学．第3版.北京:人民卫生出版社，1994:475．

［2］单英，秦炯，常李芝，等.纳洛酮对反复热惊厥脑损伤的干预作用.中华儿科杂志，2004，4:260-263．

［3］张少丹，钱培德，张淑琴，等.纳洛酮治疗新生儿缺氧缺血性脑病的临床研究.中国实用儿杂志，1996，11(4):207-209．

［4］殷海明，杨艳菊，杨学峰，等.纳洛酮治疗31例新生儿缺氧缺血性脑病疗效观察.临床儿科杂志，2002，20(1):694-695．

［5］纪树萍，邹映雪，李晶，等.伍用纳洛酮治疗生度新生儿缺氧缺血性脑病的疗效观察.中国实用儿科杂志，1999，14(8): 481-482．

［6］卢晓欣，洪新如，陈新民，等.纳洛酮与β内啡肽抗血清实验性治疗新生鼠缺氧缺血性脑水肿.中华儿科杂志，1997，35(10): 552-553．

［7］祝益民.纳洛酮在儿科急救中的应用.中国实用儿科杂志，1999，14(11):643-644．

［9］江英，王启新，李丰，等.纳洛酮治疗中重症新生儿缺氧缺血性脑病的临床观察及对乳酸血气的影响.中华儿科杂志，2003，41(2):142-143．

256100山东省淄博市沂源县妇幼保健院儿科