张晓琳，雍政，苏瑞斌

（1.广西医科大学药学院，广西南宁530021；2.军事医学科学院毒物药物研究所，抗毒药物与毒理学国家重点实验室，神经精神药理学北京市重点实验室北京100850）

·综述·

基于阿片受体亚型的药物研究进展

张晓琳1，2，雍政2，苏瑞斌1，2

（1.广西医科大学药学院，广西南宁530021；2.军事医学科学院毒物药物研究所，抗毒药物与毒理学国家重点实验室，神经精神药理学北京市重点实验室北京100850）

作为一类经典镇痛药物，阿片类药物在临床广泛使用。已有大量研究阐述了阿片受体的功能，除调节疼痛、依赖和情绪外，阿片受体还介导多种生理效应，影响机体正常生理及病理活动。已发现4种主要的阿片受体亚型（μ，δ，κ和ORL1），它们在作用特点和脑区分布上存在显著差异，这决定了其所介导生物效应的不同。基于阿片受体不同亚型功能的差异，开发相应特异性靶向药物已成为药物研发的新方向。本文综述了基于阿片受体亚型的药物研究进展，并展望了其发展前景。

阿片药物；阿片受体亚型；镇痛；二聚体

阿片类药物的镇痛作用是通过阿片受体发挥生物学效应。目前公认的阿片受体主要有μ，δ，κ和ORL1 4种亚型［1］，研究最多的是μ，δ和κ亚型。阿片受体亚型均属于G蛋白偶联受体（G-proteincoupled receptors，GPCR）家族，具有典型的7次跨膜结构。阿片受体不仅可激活经典G蛋白信号通路，还能通过激活非G蛋白依赖的β抑制蛋白通路传导信息［2］。尽管阿片类药物在镇痛过程中常伴随明显的呼吸抑制及呕吐和便秘等胃肠道不良反应，但作为治疗急性疼痛的一线药物仍无法被其他药物替代。针对阿片类药物的不良反应，基于阿片受体亚型作用特点、脑区分布及生物效应的差异，发现新型阿片类化合物，实现增效减毒和扩大适应证成为该类药物研发的重点。

1 基于阿片受体亚型的药物

1.1 基于μ阿片受体

临床上用于中重度疼痛的治疗药物主要是μ受体激动剂，如吗啡和芬太尼等，这些药物均可能引起患者发生各种不良反应如便秘、恶心、呕吐、心动过缓、耐受和成瘾等，其中最为严重的是呼吸抑制。近年来，学术界针对阿片受体提出偏向性激动的概念，即激动阿片受体后可偏向性地激活某一条信号通路而导致生物学效应的差异。研究发现，μ阿片受体偶联的Gi蛋白的激活被认为与疼痛相关，而β抑制蛋白信号通路则可能是阿片类药物诱导相关不良反应的物质基础［3］。因此，国内外学者开始设计和发现只激活Gi蛋白而不激活β抑制蛋白信号通路的激动剂，称为μ阿片受体偏向性激动剂。阿片受体晶体结构的解析为寻找新型μ受体激动剂提供了可能性。2016年，Trevena公司研发了一种偏向性激活μ阿片受体的G蛋白偶联激动剂oliceri⁃dine（TRV130）。不同于吗啡、芬太尼和其他已知的μ受体激动剂的结构，TRV130的母环结构是四氢吡喃，是在已知的4-苯基-4-（2-苯胺乙基）-四氢吡喃（对大鼠有抗炎活性）类似物的结构上逐步优化得到的（在四氢吡喃环上引入手性中心，使化合物对β抑制蛋白没有激动活性）。研究发现，相比吗啡和芬太尼，TRV130在HEK细胞中显示71%的G蛋白偶联活性和高效性（EC50=8 nmol·L-1，吗啡EC50=50 nmol·L-1），而其招募β抑制蛋白2的活性仅表现约14%，呈现出G蛋白激活偏向性；在体实验中，TRV130表现较强较快的镇痛活性，而其耐受性、成瘾性及致便秘和呼吸抑制作用较弱［4-5］。因此，TRV130目前被认为是用于疼痛治疗最有前景的候选药物，已进入Ⅲ期临床试验。同样作为选择性Gi偏向性μ阿片受体激动剂，PZM21与TRV130具有类似的激活通路，唯一不同的是PZM21具有κ阿片受体的拮抗活性（IC50=18 nmol·L-1）。Manglik等［6］发现，在热板镇痛实验中PZM21表现强镇痛活性，但便秘和呼吸抑制等不良反应显著减轻，表明PZM21同样通过偏向性激活Gi信号通路产生镇痛活性，并降低不良反应。PZM21结构是在Manglik和Kobilka等解析阿片受体晶体结构PDB ID∶5C1M时意外发现的。在500多个候选化合物中发现，当母环引入酚羟基后，酚羟基中的氢与μ阿片受体His297形成氢键，显示出偏向性［3］（图1）。尽管PZM21在药代动力学特点和药物结构上仍需进一步优化，但仍可以作为先导化学结构促进新型镇痛药物的研究。

图1 偏向性激动剂TRV130和PZM21的结构.

1.2 基于δ阿片受体

δ阿片受体主要分布于基底外侧杏仁核、伏隔核、尾状壳核和皮质等脑区［7］，这些脑区均与疼痛和情绪等相关。Gallantine等［8］发现，δ阿片受体激动剂缓解急性疼痛作用较弱，但对持久性疼痛如炎性痛、癌痛和神经病理性痛效果良好，Gaveriaux-Ruff等［9］也发现了相同现象。在慢性疼痛中，激活δ阿片受体后镇痛活性良好，也未表现经典的吗啡样副反应。临床前研究表明，部分δ阿片受体激动剂可诱导惊厥样行为，因此，作用于δ阿片受体的药物研究受到限制。基于SNC80的结构改造得到2个化合物ADL5859和ADL5747，对δ阿片受体的亲和力比SNC80更高，而且镇痛作用显著。但与SNC80不同的是，ADL5859和ADL5747不增加小鼠的自发活动，提示ADL5859和ADL5747激活的信号通路可能与SNC80不同，后者可能通过触发受体内吞机制而诱导兴奋作用，目前均处于Ⅱ期临床试验中［10-11］。Nagase等［12］通过小鼠强迫游泳实验发现，选择性δ阿片受体激动剂TAN-67表现出抗抑郁的作用；基于TAN-67结构修饰后得到新的吗啡喃类化合物KNT-127，对δ阿片受体具有高亲和力（Ki=0.16 nmol·L-1），同样显著降低强迫游泳实验小鼠的不动时间，却未表现致惊厥作用［13］。因此，有望通过结构改造减轻激活δ阿片受体诱导的惊厥等副作用，可作为候选化合物用于发现新型抗抑郁药物。

1.3 基于κ阿片受体的药物研究

κ阿片受体在下丘脑、中间隆起和黑质分布较广泛，在肌肉、关节和内脏神经末梢也有表达。Riviere等［14］发现，外周κ阿片受体激动剂能剂量依赖性地缓解内脏痛。在镇痛同时，κ阿片受体激动剂还表现出较强的抗炎活性，能降低关节损伤相关指标。选择性激活κ阿片受体还能产生止痒、利尿、神经保护、免疫反应调节和抑制HIV-1表达等作用。因此，κ阿片受体激动剂可能应用于多种疾病的治疗［15］。与经典κ阿片受体激动剂比较，外周选择性κ阿片受体激动剂不引起呼吸抑制、便秘和药物滥用等不良反应，是更安全、耐受性更好的镇痛药物。作为κ阿片受体的完全激动剂，纳呋拉啡（nalfurafine）（TRK-820）不仅具有镇痛作用，而且具有良好的止痒作用，可作为止痒剂抑制P物质和组胺引起的瘙痒［16］。Phan等［17］发现，接受纳呋拉啡治疗的患者未表现明显的戒断症状和成瘾性，且能显著降低吗啡所致的躯体依赖，有望用于慢性瘙痒治疗。目前，纳呋拉啡已在日本上市用于治疗尿毒症引起的瘙痒。新型外周κ阿片受体激动剂CR845滥用风险较低，正在进行治疗急、慢性疼痛的Ⅱ期临床研究，且在拇囊炎切除术患者上CR845表现出较弱的恶心和呕吐等不良反应［18］。最早的κ阿片受体激动剂U50488、依那朵林、ADL10-0101和ADL10-0116等均表现出弱于中枢作用的外周作用，停药后易出现焦虑和镇静等副作用，但这些作用有可能使其用于对抗μ阿片受体激动剂的欣快效应。此外，临床前研究结果表明，κ阿片受体可作为潜在靶标用于抗抑郁和抗焦虑药物研究［19］。作为非选择性κ阿片受体激动剂，喷他佐辛（pentazocine）可用于治疗躁狂症，且副作用低［20］；而高选择性κ阿片受体激动剂salvinorin A则能缓解抑郁样行为［21］。

2 基于阿片受体亚型间相互作用的药物

研究表明，部分κ阿片受体激动剂能抑制或减弱μ阿片受体激活后导致的多种副作用，如耐受和依赖等。羟考酮是从天然生物碱衍生出来的半合成阿片类镇痛药物，其静脉给药镇痛效能是吗啡的0.7倍，口服给药是吗啡的1.5倍，用于临床镇痛已近80年。Ross和Smith［22］发现，羟考酮的镇痛作用可被κ阿片受体拮抗剂去甲二纳托啡胺（nor-binaltor⁃phimine）减弱，提示羟考酮通过μ和κ阿片受体协同发挥镇痛作用。Nozaki等［23］发现，糖尿病小鼠皮下给予羟考酮主要激活κ阿片受体，部分激活μ受体发挥镇痛作用；而在非糖尿病小鼠上正好相反，主要激活μ阿片受体，部分激活κ阿片受体产生镇痛作用。与吗啡比较，羟考酮较少引起恶心、瘙痒和幻觉等不良反应。布托菲诺（butorphanol）是1970年发现的具有κ阿片受体激动、μ阿片受体拮抗的混合型药物，其镇痛作用强于吗啡、盐酸哌替啶和喷他佐辛，主要用于急性术后疼痛［24］。NNTA具有μ和κ阿片受体双重激动活性，镇痛活性较强，其镇痛作用是吗啡的近1200倍，但其μ阿片受体拮抗活性可消除κ阿片受体激活引起的厌恶感及μ阿片受体激活诱导的成瘾性［25］。艾沙度林（eluxadoline）表现出μ和κ阿片受体激动活性及δ阿片受体拮抗活性，对μ阿片受体亲和力（Ki=1.7 nmol·L-1）较高，对κ阿片受体亲和力（Ki=55 nmol·L-1）中等，对δ阿片受体亲和力（Ki=367 nmol·L-1）较低，其口服吸收较差、成瘾性低，可用于对抗单纯激活μ阿片受体产生的耐受和滥用，也用于治疗腹部疼痛和痢疾引起的应激性肠综合征。目前已进入Ⅲ期临床研究［26］。丁丙诺啡作为混合型μ和κ阿片受体激动剂，已用于治疗阿片类药物依赖［27］。临床研究表明，低剂量丁丙诺啡可改善抑郁样和焦虑样症状，减少自杀行为，可作为潜在的焦虑治疗药物。我室研制的新型阿片受体部分激动剂噻吩诺啡，与丁丙诺啡相似，主要激活μ和κ阿片受体，镇痛作用时间较长，且口服生物利用度好；与全激动剂相比，其受体解离时间较慢，能显著降低药物依赖的潜在风险。因此有可能广泛用于阿片依赖患者的治疗［28］。

激活δ阿片受体能够缓解μ阿片受体激动剂诱导的呼吸抑制和戒断反应，而激活μ阿片受体则能改善激活δ阿片受体诱导的惊厥作用。国外学者基于这一特点研制了具有μ和δ阿片受体双重激动活性的新型化合物DPI-3290，其镇痛作用较强（吗啡的2.1倍，芬太尼的3.7倍），且能对抗μ阿片受体激动剂诱导的呼吸抑制和成瘾性，因此对中重度疼痛的治疗具有良好的应用潜能［29］。

3 基于阿片受体二聚化的药物

3.1 以阿片受体亚型二聚化为靶标的药物研究

越来越多的研究表明，不同阿片受体亚型间可能发生二聚化，通过不同程度和不同方式的相互作用，改变受体结构，从而影响其介导的生物学效应。由于针对单一阿片受体亚型的药物毒副反应显著，因此人们基于受体二聚化理论，开始研制作用于多个阿片受体亚型的副反应较低的药物。

阿片受体同源二聚化对受体后信号放大可能是必需的。Liu等［30］在Sf9昆虫细胞上发现人源性μ阿片受体（human mu-opioid receptors，hμOR）二聚化现象，且μ阿片受体激动剂能诱导hμOR二聚体解聚。目前，研究较多的是δ阿片受体同源二聚化。研究发现，δ阿片受体二聚化水平并不依赖于受体表达本身，而是δ阿片受体激动剂依赖的，激动剂浓度增加则二聚体水平降低，这一发现提示激动剂对调节GPCR二聚化水平具有多样化作用。阿片受体亚型间还存在异源二聚化的现象。已经发现的有δ和κ阿片受体异源二聚化及μ和δ受体异源二聚化，但μ和κ阿片受体是否能形成二聚化尚不明确。二聚体对不同亚型的选择性激动剂或拮抗剂无明显亲和力，而对部分选择性配体反而表现出较高的亲和力。异源二聚体作为一种新型的受体复合物，具有独特的配体结合、效应器偶联和信号转导调节特征，因此有望作为新的作用靶点用于新药开发研究（表1）。

表1 阿片受体的新型代表药物

3.2 基于阿片受体异源二聚体的药物发现

阿片受体通过调节突触前神经递质如乙酰胆碱、P物质、5-羟色胺和去甲肾上腺素的释放来调节镇痛等药理效应。张旭等［31］发现，拮抗P物质前体分子可以阻断δ阿片受体转运到脊髓痛觉传入神经纤维末梢，而不在细胞表面发挥作用，因此其耐受现象较弱。阿片受体与Ca2+通道二聚化能够调节Ca2+内流，抑制疼痛刺激信号的传导，因此有可能用于治疗神经源性痛。采用免疫共沉淀实验分析发现，μ阿片受体和大麻CB1受体共表达于异源细胞，激活μ-CB1异源二聚体可改善激活μ阿片受体诱导的耐受等不良反应，提示μ-CB1异源二聚体可作为镇痛靶点并减少其副反应来开发药物［32］。采用生物发光共振能量转移分析发现，δ阿片受体和大麻CB1受体共定位于皮质神经元，在神经病理性痛小鼠模型中，该两种受体的表达量发生变化。采用不同受体亚型选择性激动剂激活受体后能缓解疼痛，提示δ-CB1异源二聚体可作为治疗神经病理性痛的靶点用于开发新型药物［33］。

阿片受体激动剂能诱导神经末梢释放去甲肾上腺素发挥外周镇痛作用。肾上腺素系统能促进阿片肽从免疫细胞释放并参与阿片受体介导的外周镇痛。强生公司研制的他喷他多（tapentadol）膜包衣缓释片（Nucynta ER）作为新颖双重作用机制（激动μ阿片受体和抑制去甲肾上腺素重摄取）的中枢镇痛药物，已获美国FDA批准用于治疗糖尿病外周神经损伤引起的中重度慢性疼痛［34］。

4 基于阿片受体拮抗作用的药物

作为非选择性阿片受体拮抗剂，纳洛酮不仅被用于治疗阿片类药物诱导的成瘾，而且在极低剂量下与阿片类药物合用可增强镇痛效果，降低阿片耐受形成和阿片类药物引起的不良反应发生率，因此低剂量纳洛酮可能成为潜在佐剂用于外科手术疼痛治疗［35］。目前，高生物利用度的丁丙诺啡与纳洛酮舌下片于2013年经美国FDA允许用于成人阿片依赖的维持治疗，目前正在开展Ⅲ期临床试验［36］。纳洛酮还可以改善其他药物过度使用的症状，已有研究发现，纳洛酮能缓解部分乙醇成瘾症状。目前尚缺乏用于大麻滥用的对抗药物，由于阿片受体与大麻受体在中枢神经系统中存在共定位，因此纳洛酮有可能用于此类药物滥用的治疗，但仍需深入研究［37］。

5 结语

阿片类药物作为治疗急性疼痛和术后镇痛的药物在临床上广泛使用，但是诸多的不良反应限制了其临床应用。随着阿片受体结构和药理学作用特点的研究不断深入，对于阿片受体功能和应用研究的日趋明确，有可能基于阿片受体亚型开发新颖、有效的药物，在增强此类药物药理作用的同时避免其潜在的不良反应。因此，在深入了解阿片受体结构和功能的基础上，有望进一步研发具有高活性和低不良反应的镇痛、抗抑郁、抗焦虑和抗瘙痒药物，促进阿片类药物在临床乃至非临床领域得到更为广泛和合理的应用。

［1］Thompson GL，Canals M，Poole DP.Biological redundancy of endogenous GPCR ligands in the gut and the potential for endogenous functional selectivity［J］.Front Pharmacol，2014，5（5）：262.

［2］Violin JD，Crombie AL，Soergel DG，Lark MW. Biased ligands at G-protein-coupled receptors：promise and progress［J］.Trends Pharmacol Sci，2014，35（7）：308-316.

［3］Link A，Müller CE.G-protein-coupled receptors：sustained signaling via intracellular megaplexes and pathway-specific drugs［J］.Angew Chem Int Ed Engl，2016，55（52）：15962-15964.

［4］DeWire SM，Yamashita DS，Rominger DH，Liu G，Cowan CL，Graczyk TM，et al.A G protein-biased ligand at theμ-opioid receptor is potently analgesic with reduced gastrointestinal and respiratory dysfunc⁃tion compared with morphine［J］.J Pharmacol Exp Ther，2013，344（3）：708-717.

［5］Soergel DG，Subach RA，Burnham N，Lark MW，James IE，Sadler BM，et al.Biased agonism of theμ-opioid receptor by TRV130 increases analge⁃sia and reduces on-target adverse effects versus morphine：a randomized，double-blind，placebocontrolled，crossover study in healthy volunteers［J］.Pain，2014，155（9）：1829-1835.

［6］Manglik A，Lin H，AryalDK，McCorvy JD，Dengler D，Corder G，et al.Structure-based discovery of opioid analgesics with reduced side effects［J］.Nature，2016，537（7619）：185-190.

［7］Charles A，Pradhan AA.Delta-opioid receptors as targets for migraine therapy［J］.Curr Opin Neurol，2016，29（3）：314-319.

［8］Gallantine EL，Meert TF.A comparison of the anti⁃nociceptive and adverse effects of the mu-opioid agonist morphine and the delta-opioid agonist SNC80［J］.Basic Clin Pharmacol Toxicol，2005，97（1）：39-51.

［9］Gaveriaux-Ruff C，Nozaki C，Nadal X，Hever XC，Weibel R，Matifas A，et al.Genetic ablation of delta opioid receptors in nociceptive sensory neurons increases chronic pain and abolishes opioid anal⁃gesia［J］.Pain，2011，152（6）：1238-1248.

［10］Spahn V，Stein C.Targeting delta opioid receptors for pain treatment：drugs in phaseⅠandⅡclini⁃cal development［J］.Expert Opin Invest Drugs，2017，26（2）：155-160.

［11］Huang P，Tunis J，Parry C，Tallarida R，Liu-Chen LY. Synergistic antidepressant-like effects between a kappa opioid antagonist（LY2444296）and a delta opioid agonist（ADL5859）in the mouse forced swim test［J］.Eur J Pharmacol，2016，781：53-59.

［12］Nagase H，Yajima Y，FujiiH，Kawamura K，Narita M，Kamei J，et al.The pharmacological profile ofδ opioid receptor ligands，（+）and（-）TAN-67 on pain modulation［J］.Life S ci，2001，68（19）：2227-2231.

［13］Nozaki C，Nagase H，Nemoto T，Matifas A，Kieffer BL，Gaveriaux-Ruff C.In vivo properties of KNT-127，a novelδopioid receptor agonist：receptor internal⁃ization，antihyperalgesia and antidepressant effects in mice［J］.Br J Pharmacol，2014，171（23）：5376-5386.

［14］Riviere P J.Peripheral kappa-opioid agonists for visceral pain［J］.Br J Pharmacol，2004，141（8）：1331-1334.

［15］Aldrich J V，Mclaughlin J P.Peptide kappa opioid receptor ligands：potential for drug development.［J］.The AAPS J，2009，11（2）：312-322.

［16］Kumada H，Miyakawa H，Muramatsu T，Ando N，Oh T，Takamori K，et al.Efficacy of nalfurafine hy⁃drochloride in patients with chronic liver disease with refractory pruritus：a randomized，doubleblind trial［J/OL］.［2016-10-18］.http：//onlinelibrary. wiley.com/doi/10.1111/hepr.12830/epdf.

［17］Phan NQ，Lotts T，Antal A，Bernhard JD，Stander S. Systemic kappa opioid receptor agonists in the treatment of chronic pruritus：a literature review［J］.Acta Dermato-Venereol，2012，92（5）：555-560.

［18］Menzaghi F，Spencer R，Abrouk N，Lewis M，Chalmers D.（422）CR845，a peripheralkappa opioid，provides better pain relief with less nausea and vomiting than placebo in patients after bunionecto⁃my［J］.J Pain，2015，16（4）：S140.

［19］Robinson SA，Erickson RL，Browne CA，Lucki I. A role for the mu opioid receptor in the antidepressant effects of buprenorphine［J］.Behav Brain Res，2017，319：96-103.

［20］Cohen BM，Murphy B.The effects of pentazocine，a kappa agonist，in patients with mania［J］.Int J Neuropsychopharmacol，2008，11（2）：243-247.

［21］Chen C，XiC，Liang X，Ma J，Su D，Abel T，et al. The role ofκopioid receptor in brain ischemia［J］. Critical Care Med，2016，44（12）：e1219-e1225.

［22］Ross FB，Smith MT.The intrinsic antinociceptive effects of oxycodone appear to beκ-opioid receptor mediated［J］.Pain，1997，73（2）：151-157.

［23］Nozaki C，Saitoh A，Kamei J.Characterization of the antinociceptive effects of oxycodone in diabetic mice［J］.Eur J Pharmacol，2006，535（1）：145-151.

［24］Baldo BA，Pham NH.Opioid analgesic drugs［M］// Baldo BA，Pham NH.Drug Allergy.New York：Springer，2013：295-317.

［25］Yekkirala AS，Lunzer MM，McCurdy CR，Powers MD，Kalyuzhny AE，Roerig SC，et al. N-naphthoyl-beta-naltrexamine（NNTA），a highly selective and potentactivator ofμ/κ-opioid heteromers［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2011，108（12）：5098-5103.

［26］Levy-Cooperman N，McIntyre G，Bonifacio L，Mc⁃Donnell M，Davenport JM，Covington PS，et al. Abuse potential and pharmacodynamic character⁃istics of oral and intranasal eluxadoline，a mixed μ-andκ-opioid receptor agonist andδ-opioid receptor antagonist［J］.J Pharmacol Exp Ther，2016，359（3）：471-481.

［27］Nunes EV，Lee JD，Sisti D，Segal A，Caplan A，Fishman M，et al.Ethical and clinical safety con⁃siderations in the design of an effectiveness trial：a comparison of buprenorphine versus naltrexone treatment for opioid dependence［J］.Contemp Clin Trials，2016，51：34-43.

［28］Yu G，Li SH，Cui MX，Yan LD，Yong Z，Zhou PL，et al.Multiple mechanisms underlying the long dura⁃tion of action of thienorphine，a novelpartialopioid agonist for the treatment of addiction［J］.CNS Neurosci Ther，2014，20（3）：282-288.

［29］Gengo PJ，Pettit HO，O′NeillSJ，WeiK，McNutt R，Bishop MJ，et al.DPI-3290［（+）-3-（（alpha-R）-alpha-（（2S，5R）-4-allyl-2，5-dimethyl-1-pipera⁃zinyl）-3-hydroxybenzyl）-N-（3-fluorophenyl）-N-methylbenzamide］.I.A mixed opioid agonist with potent antinociceptive activity［J］.J Pharmacol Exp Ther，2003，307（3）：1221-1226.

［30］Liu ZH，He Y，Jin WQ，Chen XJ，Shen QX，Chi ZQ.Effect of chronic treatment of ohmefentanyl stereo⁃isomers on cyclic AMP formation in Sf9 insect cells expressing human mu-opioid receptors［J］.Life Sci，2004，74（24）：3001-3008.

［31］Guan JS，Xu ZZ，Gao H，He SQ，Ma GQ，Sun T，et al.Interaction with vesicle luminal protachykinin regulates surface expression of delta-opioid recep⁃tors and opioid analgesia［J］.Cell，2005，122（4）：619-631.

［32］Auh QS，Chun YH，Melemedjian OK，Zhang Y，Ro JY.Peripheral interactions between cannabi⁃noid and opioid receptor agonists in a model of inflammatory mechanical hyperalgesia［J］.Brain Res Bull，2016，125：211-217.

［33］Bushlin I，Gupta A，Stockton SD Jr，Miller LK，Devi LA.Dimerization with cannabinoid receptors allosterically modulates delta opioid receptor activity during neuropathic pain［J］.PLoS One，2012，7（12）：e49789.

［34］Chang EJ，Choi EJ，Kim KH.Tapentadol：can it kill two birds with one stone without breaking win⁃dows？［J］.Korean J Pain，2016，29（3）：153-157.

［35］Xiao Y，Wu L，Zhou Q，Xiong W，Duan X，Huang X. A randomized clinical trial of the effects of ultra-lowdose naloxone infusion on postoperative opioid requirements and recovery［J］.Acta Anaesthesiol Scand，2015，59（9）：1194-1203.

［36］Gunderson EW，Hjelmström P，Sumner M；006 Study Investigators.Effects of a higher-bioavailability buprenorphine/naloxone sublingual tablet versus buprenorphine/naloxone film for the treatment of opioid dependence during induction and stabilization：a multicenter，randomized trial［J］.Clin Ther，2015，37（10）：2244-2255.

［37］Jones JD，Nolan ML，Daver R，Comer SD，Paone D.Can naloxone be used to treat synthetic cannabinoid overdose？［J］.Biol Psychiatry，2017，81（7）：e51-e52.

Research progress in drugs based on opioid receptor subtypes

ZHANG Xiao-lin1,2,YONG Zheng2,SU Rui-bin1,2
(1.College of PharmaceuticalSciences,GuangxiMedicalUniversity,Nanning 530021,China;2.State Key Laboratory of Toxicology and MedicalCountermeasures,Institute of Pharmacology and Toxicology,Academy of Military Medical Sciences,Beijing Key Laboratory of Neuropsychopharmacology,Beijing 100850,China)

As classic analgesic drugs,opioids have received much attention in the medical area. With better clarified functions ofopioid receptors,they are confirmed to mediate pain,addiction,emotion, and a variety ofphysiologicaland pathologicalactivities.So far,opioid receptors have been divided in⁃to four subtypes includingμ,δ,κand ORL1 receptor.Ithas been proved thatμ,δandκopioid receptor subtypes can induce different effects due to their own role and their distribution in the central nervous system.Based on the effect of opioid receptor subtypes,the development of specific drugs has become a new area in drug research.This paper summarizes research progress regarding those drugs,and developments are also predicted.

opioids;opioid receptor subtype;analgesia;dimer

SU Rui-bin,E-mail:ruibinsu@126.com,Tel:(010)66931607;YONG Zheng,E-mail:yongzhabc@ 126.com,Tel:(010)66931621

R971.1

：A

：1000-3002-（2017）04-0346-06

10.3867/j.issn.1000-3002.2017.04.008

Foundation item:The projectsupported by NationalScience and Technology Major Projectof China(2015ZX09501003)

2017-01-03接受日期：2017-04-12）

（本文编辑：乔虹）

国家科技重大专项（2015ZX09501003）

张晓琳，女，硕士研究生，主要从事神经精神药理学研究，Tel：（010）66931621，E-mail：zhangxiaolin0813@ 163.com；苏瑞斌，男，研究员，博士生导师，主要从事神经精神药理学研究。雍政，男，博士，副研究员，主要从事神经精神药理学研究。

苏瑞斌，E-mail：ruibinsu@126.com，Tel：（010）66931607；雍政，E-mail：yongzhabc@126.com，Tel：（010）66931621