北京市药品审评中心（100053）田晓娟 李铮 王建娇 佟利家

《药品注册管理办法》（局令第28号）中，改变国内生产药品的有效期（简称“变更有效期”）和国内药品生产企业内部改变药品生产场地（简称“变更生产场地”）都属于省级食品药品监督管理部门批准国家食品药品监督管理局备案的补充申请[1]。对于补充申请，“办法”第一百一十条规定，申请人应当参照相关技术指导原则，评估其变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，并进行相应的技术研究工作。

1 变更有效期

有效期系指一段时间内，市售包装药品在规定的贮藏条件下放置，药品的质量仍符合注册质量标准。在《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》中，变更有效期一般归入Ⅱ类变更和Ⅲ类变更。省局审批的变更有效期的补充申请应属于在药品生产工艺及质控方法、处方、质量标准、包材等方面未发生变化。而有效期发生变更的，一般属于Ⅱ类变更，包含以下几种情况：①延长有效期；②缩短有效期；此外，由于药品使用区域的变更，要求缩短有效期的属于III类变更。

1.1 Ⅱ类变更 延长或缩短药品有效期的前提条件：①生产工艺及质控方法、处方、质量标准、包材、贮藏条件等方面未发生变化。②稳定性试验方案与批准注册时一致。③缩短药品有效期不因生产中的意外事件、稳定性试验出现问题而引发。研究验证工作及要求：①说明变更后的有效期；②稳定性试验：按照批准注册时稳定性试验方案，对至少3批规模生产产品稳定性进行研究，如有充分的理由，也可采用中试规模产品进行稳定性试验；稳定性试验方案一般应包括：a.样品有关信息（批号、批产量、生产时间等）；b.试验项目及试验方法；c.稳定性试验安排（考察时间及进行的检查项目）；d.各项检查可接受的限度或范围。③与变更前稳定性试验数据进行比较；④有效期的确定：最终有效期的确定一般以长期试验的结果确定，效期延长不超过稳定性长期留样时间，最长不超过五年。⑤对质量标准、说明书、包装标签等部分内容进行修订。

1.2 Ⅲ类变更 前提条件：①生产工艺及质控方法、处方、质量标准、包材等方面未发生变化。②根据药品使用区域的变更和相应的稳定性试验结果，要求缩短有效期。研究验证工作及要求：①说明变更后的有效期；②稳定性试验：对至少3批生产规模产品稳定性进行研究，如有充分的理由，也可采用中试规模产品进行稳定性试验。

1.3 注意事项 如生产工艺、处方、质量标准和包材等方面发生变化，同时修改有效期，应按照其相应补充申请进行申报。因改变药品贮藏条件而改变效期的属于报国家局审批的事项。试验用样品应具有代表性，原则上应用正式生产样品进行长期留样稳定性试验；检测方法应灵敏可靠；考察项目应全面，试验结果要具体。

1.4 核查时发现的主要问题 ①所用样品非申报单位生产，而是原技术转出研究单位试制的样品；②变更研究应采用至少三批生产规模的样品，现只提供了一批或两批样品的稳定性数据。③有关物质、含量、溶出度等各时间点的检测结果未提供具体数值，只标注为“符合规定”，无从判断各考察指标变化的幅度和趋势。④长期稳定性留样样品放在样品贮藏室中，无温湿度计，未对温度、湿度进行控制，无从判断是否符合稳定性放样条件。

2 变更生产场地

变更生产场地后，药品处方及制备工艺等没有改变，包括辅料、溶剂、生产的过程控制等需保持一致，如果生产设备发生变更，变更前后设备工作的基本原理应保持一致。研究验证工作及要求：①说明变更的具体情况；②在变更后的生产场地按照批准注册时的处方工艺试制3批生产规模产品；③按批准注册时的质量标准对试制3批生产规模产品进行检验，与变更前的数据进行比较，二者应无明显差异。