齐岩

哈药集团技术中心

前列地尔注射液包材相容性研究

齐岩

哈药集团技术中心

目的对前列地尔注射液与所使用玻璃包材进行研究，评价包材是否适用于本品包装。方法通过电镜检查所用包材在稳定性考察过程中是否有脱片现象，通过电感耦合及原子吸收方法检测稳定性样品溶液中离子变化情况，评价是否有离子迁移。结果6个月的稳定性考察（加速及长期）结果表明玻璃包材没有脱片现象、玻璃中的离子没有向药液中迁移。结论本品包材相容性良好，可用于本品包装。

包材相容性；离子迁移；脱片

包材相容性是考察样品与所用包材是否发生包材中成分是否向样品迁移，以及包材是否被样品腐蚀以及样品是否侵入包材中。FDA从20世纪90年代开始考察药品与包材相容性，相关研究进行比较深入，我国从2014年开始出台包材相容性的相关指导原则，旨在指导相关企业进行包材相容性相关研究，药品与包材相容性如不好，用药时可能存在严重安全隐患，因为现有质量标准无法判断包材相容性是否良好，为保证药品质量，保证用药安全，参照相关文献［1-3］，我们对我公司的前列地尔注射液进行包材相容性研究，详细研究结果如下。

1.仪器与材料

仪器：电感耦合等离子体质谱仪、电感耦合等离子体-原子发射光谱仪、电子显微镜。

对照品：各种金属离子对照品，来源为中检院包材所。

前列地尔注射液样品：我公司自制。

2.实验方法

2.1迁移性研究

2.1.1研究用样品

对使用中硼硅玻璃安瓿包装的前列地尔注射液三批样品于40℃±2℃条件下放置6个月，分别于0月、3月及6月取样测定。

2.1.2仪器参数

辅助气流量0.5 L/min；泵速50 rpm；功率1150W；垂直观测高度12.0 mm。

2.1.3元素波长

Ca 317.9nm K766.4nmMg 279.5nm Na 818.3。

2.1.4仪器参数辅助气流量

0.7L/min；泵速：30 rpm；雾化气流量：0.96 L/min；RF功率：1300 Watt。

2.1.5分析元素质量数：9Be、11B、24Mg、27Al、29Si、52Cr、55Mn、56Fe、59Co、60Ni、65Cu、66Zn、75As、95Mo、107Ag、121Sb、137Ba、140Ce、202Hg、208P、40Ca、24Na。

2.1.6样品处理方法及结果

精密量取样品1ml，加入5ml硝酸和0.5ml30%过氧化氢溶液，进行1h的消解，再进行微波消解，再1h赶酸，以二次去离子水转移试液并定容至25ml，摇匀，即得供试液。

调整仪器参数，使电感耦合等离子体-原子发射光谱仪和电感耦合等离子体质谱仪符合测定要求，按照设定的仪器参数进行对照溶液及供试液的测定。

结果加速及长期6月样品测定常规离子无明显迁移，及每日离子的最大摄入量，计算风险级别较高的有害元素砷、锑、铅、镉、钡的最大摄入量，按PDE值评价其安全性，结果表明，砷、锑、铅、镉、钡每天摄入量均远低于PDE值，其迁移量不会给药品带来安全风险。

2.2脱片趋势及侵蚀性研究

2.2.1脱片趋势试验方法

参照美国药典玻璃内表面耐受性评估指南及玻璃安瓿相关标准，将不同浓度侵蚀液灌装样品中，在不同温度条件下考察，观察结果。条件见表1。

表1　侵蚀液的种类及处理条件

2.2.2脱片趋势试验结果

中硼硅玻璃安瓿经上述侵蚀液侵蚀，均未出现肉眼可见的脱片；经0.9%氯化钾溶液、3%枸橼酸溶液、20mol/L甘氨酸溶液、0.001mol/L氢氧化钠、0.0075mol/L氢氧化钠溶液及0.01mol/L氢氧化钠溶液溶液等7种侵蚀液侵蚀，均未出现脱片。

2.2.3侵蚀液中离子含量变化与脱片关系的研究

精密量取样品2ml，加入10ml硝酸和0.5m30%l过氧化氢溶液，预消解30min，微波消解，赶酸60min后将试液转入容量瓶中，用注射用水转移试液并定容至25ml，摇匀，即得供试液。

将仪器电感耦合等离子体-原子发射光谱仪（ICP-AES）调整到最佳状态后，按照设定的仪器参数进行对照溶液及供试液的测定。

2.2.4侵蚀液中离子含量变化与脱片关系的结果

试验结果显示随着加热处理时间的延长，玻璃脱片或侵蚀的加剧，侵蚀液中玻璃主成分、钾、钙、镁、钠等离子的迁移量明显加大，随加热时间延长均呈上升趋势，特别是玻璃中的主要成分钠的迁移量明显加大。提示玻璃中主要成分溶出与玻璃内表面发生脱片或被侵蚀相关，因此在检查包装液体药物的玻璃容器是否发生脱片或是否存在脱片趋势时，可通过检测药物溶液中玻璃主成分的迁移量进行判断。

2.2.5亚甲蓝染色判断包材腐蚀情况

三批供试品在0天与加速试验6个月后，经亚甲蓝着色试验，三批样品均未出现明显的亚甲蓝着色的现像，表明中硼硅玻璃安瓿经0天与6个月的加速试验后，药品未对玻璃表面产生明显的侵蚀。

3.讨论

研究结果玻璃主成分铝、钾、钙、镁、钡、硅、硼等离子迁移量无明显变化，未发现玻璃安瓿内壁发生侵蚀现象。说明本品所用中硼硅玻璃安瓿与样品包材相容性良好。当前，我国注射剂用量比较大，使用的低硼硅包材比较多，低硼硅包材与药液相容性不如中硼硅玻璃耐受性好，这样可能给用药带来严重安全隐患，建议加大包材相容性研究，对已上市注射剂样品进行全面的包材相容性考察，评价包材是否可行，如不可行应立即停止生产，更换包材进行详细研究后方可生产，同时建议在药品研究初期应进行包材相容性研究，这样即可提高我国药品质量又可提高患者用药安全。

［1］宋岩珺，蒲旭峰，朱鹏，等.仿制药注射用帕瑞昔布钠包材相容性研究.药学研究，2016，35（4）∶226-229.

［2］姜源，程福军.维生素C注射液与包材相容性的研究.黑龙江医药，2016，29（2）：242-245.

［3］肖亮亮.终端用户谈化妆品包材相容性测试.印刷技术，2015（24）∶53-55.

齐岩（1984-），男，河北省青县人，硕士研究生，中级，作者单位：哈药集团技术中心，研究方向：化学药物研究。