石 军

(广州市妇女儿童医疗中心广州市儿童医院，广东 广州 520000)

颅内生殖细胞瘤是一种比较少见肿瘤，属于胚胎性肿瘤，常见于儿童和青少年，占儿童恶性肿瘤的3%左右[1]，其组织学特点以及治疗策略和颅外生殖细胞肿瘤相似，对放疗敏感，早期诊断治疗预后好，5年生存率可达85%～100%[2-3]。生殖细胞来源的肿瘤包括生殖细胞瘤、畸胎瘤(包括成熟性、未成熟性和畸胎瘤恶性变)、卵黄囊瘤(又名内胚窦瘤)、绒毛膜上皮癌(简称绒毛膜癌)、胚胎性癌、混合性生殖细胞瘤[4]，混合性生殖细胞瘤是由其他组织学成分混合而成，如畸胎瘤或绒癌等。除生殖细胞瘤以外的肿瘤总称为非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤，生殖细胞瘤占颅内原发生殖细胞瘤50%～70%[5]。颅内生殖细胞肿瘤来源于胚胎中轴线的原始休眠细胞，常见于蝶鞍区和松果体，下丘脑、桥小脑脚、脚间池、小脑蚓部较少见，中脑和延髓的发生率极低[6-7]。其临床表现因肿瘤的大小和部位而异，常见症状为内分泌和视力视野的改变以及颅内压增高。

1 发病概况

颅内原发生殖细胞肿瘤发病率地域差异明显。在西方国家占儿童颅内肿瘤的0.4%～3.4%[8]，在亚洲占全部儿童颅内肿瘤的11%[9]。颅内生殖细胞肿瘤在儿童及青少年中多见，20岁之前发病者约占90%，其发病高峰为10～12岁，较非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤的发病高峰晚。松果体和鞍上区发生比例约为2：1，男性病人70%见于松果体区，女性病人75%见于鞍上区，同时发生于松果体和鞍上区者占5%～10%，且大多是生殖细胞瘤。生殖细胞瘤也可见于脑室、基底节、大脑半球、丘脑和延髓。非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤和生殖细胞瘤的发病率在男女之中的比例分别为3：1和1.8：1[10]。

2 诊断

2.1 临床表现 颅内生殖细胞瘤的好发于松果体区是，其次为鞍区、丘脑基底节区，发生于脊髓、第四脑室等者极少。发生于松果体区的多为男性，鞍区多为女性，发生于丘脑及基底节区者几乎全为男性。其临床表现因肿瘤的发生部位而异：(1)发生于松果体区的肿瘤可向下生长，使导水管受压迫或阻塞其开口，脑脊液循环通路受阻造成脑积水而致颅内压增高，临床表现为头痛、恶心呕吐、视乳头水肿、意识障碍、呼吸障碍、癫痫样发作，甚至出现高颅压危象；扩张的三脑室前部可影响下视丘，导致少数患者还可以出现多饮多尿和发育迟缓。若肿瘤进一步生长导致四叠体受压迫，可出现双眼上视功能障碍。当颅内生殖细胞瘤发生于儿童时，可出现性早熟等。(2)发生于鞍上生殖细胞瘤可影响下视丘—垂体系统，临床上以尿崩症最为常见，肿瘤亦可压迫视神经、视交叉及视束，从而导致视力和视野障碍，儿童患者也可表现为发育迟缓等。(3)若肿瘤位于大脑半球和小脑半球，由于肿瘤的直接压迫和周围组织的水肿，多有头痛、呕吐和视乳头水肿等颅内压增高的表现，也可表现为肢体偏瘫、抽搐等局灶体征。当肿瘤进一步生长时，颅内压进一步升高，在病程的后期患者也可出现视力下降。非生殖细胞瘤发生在相同部位，也可以表现为这些临床症状。因此，临床表现无特异性，用于生殖细胞瘤诊断的价值较小[11-12]。

2.2 影像学检查 头部常用影像学检查为CT和MRI，且对本病的诊断有一定的帮助。松果体区和鞍区的生殖细胞瘤，在CT上常表现为圆形或类圆形病灶，增强扫描呈均匀或不均匀强化，钙化少见；磁共振成像表现为不规则病灶，T1、T2加权像表现为均匀等信号，增强扫描病灶明显强化。因此，如果在松果体区和鞍区有上述特征表现时，应考虑生殖细胞瘤的可能性。生殖细胞瘤发生在基底节区，CT表现为形态不规则病灶，可同时伴有囊变和瘤内出血；磁共振成像T1加权表现为混杂低信号，T2加权表现为混杂高信号，病变周围水肿不明显，可与胶质瘤相鉴别[13]。磁共振成像对于诊断颅内生殖细胞瘤比CT更具价值，磁共振成像对软组织分辨率较好，对肿瘤范围显示清楚，且不受骨骼伪影的干扰，因此磁共振成像在诊断颅内生殖细胞瘤方面较CT具有优势，但其对病灶的钙化显示不如CT敏感，两者结合应用可提高诊断效果[14]。

2.3 实验室检查 颅内生殖细胞瘤来源于胚胎生殖细胞，胚胎生殖细胞可分化为多种细胞，属于多能干细胞，因而，生殖细胞肿瘤细胞成分多样，可分泌多种物质，如甲胎蛋白、绒毛膜促性腺激素、癌胚抗原、生长激素等，主要存在于血清和脑脊液中。瘤细胞不同，则分泌的肿瘤标志物也不尽相同，但在生殖细胞瘤中这些标志物也可以升高，不能作为诊断的金标准。最近研究发现，肿瘤标志物不具有评价放化疗效果的作用，仅作为进行激素替代治疗的参考。治疗前后，肿瘤标志物浓度的连续动态变化，对检测肿瘤复发有一定参考价值。治疗前后由转低，再度升高常提示肿瘤复发[15]，其中以绒毛膜促性腺激素逐渐被重视[16]。

2.4 病理学特征 颅内生殖细胞瘤性腺的精原细胞瘤和无性细胞瘤相同，对于其原因的解释，胚芽移行异常学说被多数人赞同。胚胎发育至3 cm时出现原始生殖细胞，经卵黄囊经原始系膜迁移至生殖泌尿，迁移途中残留细胞巢成为生殖细胞肿瘤的细胞来源[17-18]。残留的原始生殖细胞具有多向分化潜能，是多能分化细胞。原始生殖细胞向上皮方向分化时则形成胚胎性癌，向卵黄囊方向分化则形成内胚窦瘤或黄囊瘤，向绒毛膜细胞分化可形成绒毛膜癌，向多个胚层方向分化则形成畸胎瘤，未分化的原始生殖细胞增殖则形成成生殖细胞瘤[19]。但Sano等[20]认为生殖细胞肿瘤不是由单一的原始生殖细胞构成，而是由原始生殖细胞的不同分化阶段的细胞组成，由较早分化阶段的细胞构成的肿瘤恶性度较高，由较晚分化阶段的细胞构成的肿瘤恶性度较低。颅内生殖细胞肿瘤最常用的分类是WHO分类，其分类的基础是组织学特点和肿瘤细胞分泌肿瘤标志物的不同，其中以甲胎蛋白和绒毛膜促性腺激素最为常用，胎盘碱性磷酸酶和c-Kit基因将来有望运用于临床，血清和脑脊液中均可检测出来这些肿瘤标志物，脑脊液检测比血清更为灵敏可靠[21]。近年，新的分类系统在欧洲的一些研究中常被采用，此分类系统将颅内生殖细胞肿瘤分为分泌和非分泌两型，脑脊液检测分泌型颅内生殖细胞肿瘤的血清甲胎蛋白(AFP)≥10 ns/ml和(或)大绒毛膜促性腺激素(β-HCG)＞50 IU/L，脑脊液和血清肿瘤标志物的升高不一定同步，可表现为脑脊液肿瘤标志物升高而血清水平不升高[22]。立体定向活检确诊生殖细胞瘤的有效方法，属于微创检查，其副损伤比通常开颅手术活检要小得多，确诊率在80%～90%之间，但有出血和神经损伤的危险，特别是在中脑、丘脑等重要部位。中脑和丘脑受侵犯，多发性肿瘤，高危患者，不能进行常规手术者为立体定向活检的适应证。另外，生殖细胞瘤肿瘤细胞容易脱落，常沿蛛网膜下腔进行播散，因此脑脊液脱落细胞学检查对诊断有重要意义[23]。脑脊液脱落细胞学检查具有简单易行、创伤小等优点，常作为颅内生殖细胞肿瘤的常规检查。但脱落细胞数量少，检出困难，需多次取脑脊液进行检查。标本通过离心浓缩、迅速送检，对提高检出率有一定作用。

2.5 诊断性放疗 对高度怀疑生殖细胞瘤的患者，可进行小剂量分次照射。总射线量达20 Gy时复查CT，若病灶缩小为原病灶的1/2以上则可确诊，但其具有一定的适应证：临床及影像学高度怀疑支持生殖细胞瘤；颅内高压症状不明显；肿瘤标记物检查排除绒毛膜癌、胚胎癌、卵黄囊瘤。

3 治疗

3.1 手术治疗 生殖细胞瘤常见与重要组织结构比邻、位置深、手术风险大、致残率和死亡率较高，又由于生殖细胞瘤对放化疗较为敏感，因此临床上多倾向于采取非手术治疗。对于有手术指征的患者，为降低颅内压，为放化疗做准备，以往多采用间接手术。显微神经外科的发展应用，使直接手术致残率和致死率明显下降，直接手术逐渐被广泛接受。手术治疗具有可减轻肿瘤负荷、缓解颅内高压症状，打通脑脊液循环等特点。

3.2 放射治疗 生殖细胞瘤对放疗敏感，单纯运用放疗，其5年生存率大于90%，国内放疗总剂量为50～60 Gy，多为先对病变局部放疗20 Gy，再对全脑和脊髓进行放疗，5年存活率为95%，多数患者可长期无肿瘤生存，生存和生活质量明显提高[24]。生殖细胞瘤多见于儿童和青少年，以往的放疗剂量可使患儿身高生长、性征发育、智商发育受抑制，且可损害垂体腺、影响骨骺发育，因此被广泛关注。Oka等[25]对采用大剂量放疗的12例鞍区生殖细胞瘤患者进行13年随访，12例患者无死亡，3例发生播散转移，且多数患者智力和垂体功能有明显受损症状。由此，如何获得最佳的预后成为了研究的热点。近年的多项研究表明，对于局限性的单纯生殖细胞瘤，进行全脑或全脑室放疗，减少病变局部放疗剂量，其治疗效果无明显差异，因此，全脑脊髓放疗对于局限性的单纯生殖细胞瘤不是必须的。Haas-Kogan等[26]报道的49例单纯生殖细胞瘤患者，21例行全脑室放疗及局部加量的患者，其复发率与全脑脊髓放疗无明显差异。多数作者赞同肿瘤原发部位加量可减少局部复发，并且认为局部总剂量应小于45 Gy，但尚无定论。目前，探讨最佳放疗剂量和策略的研究正在进行中。近年来，立体定向放射外科技术尤其是γ-刀的临床应用，提高了颅内肿瘤的治疗效果，对周围正常组织损伤也明显减少，为颅内生殖细胞瘤提供了新的治疗手段。黄辉等[27]运用超级伽玛刀配合普放治疗颅内生殖细胞瘤34例，无效率为零，三年内未见复发和转移。

3.3 化疗 由于血脑屏障的作用，化疗药物很难在颅内达到理想的药物浓度。最近一些研究发现，颅内肿瘤可进行化学治疗：恶性脑肿瘤由于其侵蚀作用，可使其血管周围的血脑屏障发生不同程度的破坏,化疗药物可部分进入瘤体内；放射线照射降低血脑屏障的作用，促进化疗药物进入血脑屏障；联合应用甘露醇等高渗剂可渗透性开放血脑屏障。生殖细胞瘤具有增值活跃并具有多分化潜能，对化疗敏感，在中枢神经的损伤方面，化疗小于放疗，化疗在生殖细胞瘤中的作用逐渐被重视，特别是在儿童患者。化疗单独应用取得满意疗效的报道也比较多见，BEP和VBEP方案(B为博来霉素，E为鬼臼甙，P为顺铂，V为长春新碱)是目前应用较为广泛以及疗效比较确切的化疗方案，但其复发率高。化疗和放疗对于复发者依然有效。化疗可以延迟放疗时间或取代放疗，从而可以避免放疗对神经系统的损伤，具有良好的运用价值。随着新一代化疗药物的研究不断进行，单独化疗的复发率将逐渐减少、效果将不断提高[28]。

3.4 放疗化疗联合 放疗和化疗都具有一定的局限，将二者联合应用，已到达取长补短的目的是大多数人的选择。目前认为全程化疗后再给予低照射剂量放疗(＜24 Gy)，可提高生活质量和长期生存率[29]。近年，放疗与化疗联合应用于颅内生殖细胞瘤的方案逐渐收到重视。Sawamura等[30]对17例颅内生殖细胞患者采用化疗3～5个疗程后，局灶追加24 Gy的放射治疗，取得较好的效果。目前，对于颅内生殖细胞瘤的治疗，一项比较单纯放疗与新辅助化疗加放疗疗效的临床实验研究正在美国进行[31]。

总之，随着社会的发展和医疗水平的不断提高，颅内生殖细胞瘤的化学治疗将日益重要，其治疗效果也将不断提高。

[1]Kaatseh P,Kaletseh U,Michaelis J.Annum report 2002：german childhood cancer registry[M].Mainz,Germany：Deutsches Kinderrebsreglster,2003：13-17.

[2]Kanamori M,Kumabe T,Saito R,et al.Optimal treatment strategy for intracranial germ cell tumors：a single institution analysis[J].J Neurosurg Pediatr,2009,4(6)：506-514.

[3]Kyritsis AP.Management of primary intracranial germ cell tumors[J].J Neurooncol,2010,96(2)：143-149.

[4]Hao S,Liu B,Tang J,et al.Germinoma of basal gangliain female：case report and review of the literature[J].ChildsNerv Syst,2009,25(5)：613-617.

[5]Louis DN,Ohgaki H,Wiestler OY,et al.WHO classification of tumours of the central nervous system[M].3 rd Edition.Albany,NY：WHO Publication Center,2007：197-204.

[6]Kanamori M,Kumabe T,Saito R,et al.Optimal treatment strategy for intracranial germ cell tumors：a single institution analysis[J].J Neurosurg Pediatr,2009,4(6)：506-514.

[7]Kyritsis AP.Management of primary intracranial germ cell tumors[J].J Neurooncol,2010,96(2)：143-149.

[8]Jennings MT,Gelman R,Hochberg F.Intracranial germ-celltumors：Natural history and pathogenesis[J].J Neurosurg,1985,63(2)：155.

[9]Lin U,Shu SG,Chu HY,et a1.Primary intracranial germ-cell tumor in children[J].Zhonghua Yixue Zazhi(Taipei),1997,60(5)：259.

[10]Echevarrta ME,Fangusaro J,Goldman S.Podiatric central nervous system germ cell tumors：a review[J].Oncologist,2008,13(6)：690.

[11]Queipo G,Aguirre D,Nieto K,et al.Intracranial germ cell tumors：association with Klinefelter syndrome and sex chromosome aneuploidies[J].Cytogenet-Genome-Res,2008,121(3-4)：211-214.

[12]Nakajima H,Iwai Y,Yamanaka K,et al.Primary intracranial germinoma in the medulla oblongata[J].Surg Nneurol,2000,53(5)：448-551.

[13]姚 斌,李建娟,柳 学,等.颅内原发生殖细胞瘤的临床特点[J].中华内科杂志,2005,44(11)：840-843.

[14]沈益金,徐永康,赵玉祥,等.鞍区生殖细胞瘤的鉴别诊断和治疗分析[J].中国实用神经疾病杂志,2007,10(3)：141-142.

[15]Shin KH,Kim IH,Choe G.Impacts of elevated level of HCG inserum on clinical course and radiotherapy results in the histology confirmed intracranial germ inomas[J].Acta Oncol,2001,40(1)：98-101.

[16]Tian C,Pu C,Wu W,et al.Is biopsy needed to guide management for all patients with presumed intracranial ectopic germinomas[J].J Neurooncol,2009,92(1)：37-44.

[17]Lee D,Suh YL.Histologically confirmed intracranial germ cell tumors：an analysis of 62 patients in a single institute[J].Virchows-Arch,2010,457(3)：347-357.

[18]Sato K,Takeuchi H,Kubota T.Pathology of intracranial germ cell tumors[J].Prog Neurol Surg,2009,23：59-75.

[19]Oselame RV,Shroff M,Wood B,et al.Basal ganglia germinoma in children with associated ipsilateral cerebral and brain stem hemiatrophy[J].Pediatr Radiol,2006,36(4)：325.

[20]Sano K,Matsutani M,SetoT.So-called intracranial germ cell tumours：personal experiences and a theory of their pathogenesis[J].Neurol Res,1989,11(2)：118.

[21]Packer RJ,Cohen BH,Cooney K.Intracranial germ cell tumors[J].Oncologist,2000,5(4)：312.

[22]Oosterhuis JW,Looijenga LH.Testicular germ-cell tumours in a broader perspective[J].Nat Rev Cancer,2005,5(3)：210.

[23]Hayashi Y,Watanabe T,Nakada M,et al.BCL10 single nucleotide polymorphism and its association with CSF dissemination of primary intracranial germ cell tumors[J].Pediatr-Neurosurg,2009,45(4)：291-295.

[24]Aoyama H.Radiation therapy for intracranial germ cell tumors[J].Prog Neurol Surg,2009,23：96-105.

[25]Oka H,Kawano N.Long term functional outcome of suprasellar germinomas usefulness and limitations of radiotherapy[J].J Neurooncol,1998,40(2)：185.

[26]Haas-Kogan DA,Missett BT,Wara WM,et al.Radiation therapy for intracranial germ cell tumors[J].Int J Radiat Oneol Biol Phys,2003,56(2)：511.

[27]黄 辉,杨金鸽,武林旺,等.超级伽玛刀配合普放治疗颅内生殖细胞瘤34例疗效分析[J].立体定向和功能性神经外科杂志,2010,23(2)：115.

[28]Cappellano AM,Diez B,Cavalheiro S,et al.Primary chemotherapy for intracranial germ cell tumors：results of the third international CNS germ cell tumor study[J].Pediatr Blood Cancer,2010,54(3)：377-383.

[29]Aoyama H,Shirato H,Ikeda J,et al.Induction chemotherapy followed by low-dose involved-field radiotherapy for intracranial germ cell tumors[J].J Clin Oncol,2002,20(3)：857-865.

[30]Sawamura Y,Shirato H,Ikeda J,et al.Induction chemotherapy followed by reduced volume radiation therapy for newly diagnosed central nervous system germionm[J].J Neurosurg,1998,88(1)：66.

[31]Glezer A,Paraiba DB,Bronstein MD.Rare sellar lesions[J].Endocrinol Metab Clin NorthAm,2008,37(1)：195.