陈一芬， 王 超， 禹艳坤， 冀亚飞

(华东理工大学 药学院，上海 200237)

拉科酰胺[(2R)-2-乙酰胺基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺，1]于2008年9月获欧盟批准上市，是德国Schwarz BioSciences公司研发的治疗癫痫和神经性疼痛的药物。1是一种新型NMDA受体甘氨酸位点结合拮抗剂，属于新一类功能性氨基酸，为具有全新双重作用机制的抗惊厥药物。它可选择性促进钠离子通道慢失活和调节CRMP-2。而CRMP-2可能减慢甚至阻止癫痫发展以及减轻糖尿病神经性疼痛[1]。临床研究表明，1可减少惊厥14.4%，与其它抗惊厥药相比耐受性更好[2]。

目前1的合成路线主要有两条[3～6]：(1)以丝氨酸为起始原料，先与苄胺进行酰胺化，后进行羟基的甲基化，再进行胺基的乙酰化[3,4]。这是一条药物化学合成路线，不仅使用昂贵的化学试剂，而且副产物多，产物难以纯化，不具有规模化应用价值。(2)以N-Cbz-D-丝氨酸或N-Boc-D-丝氨酸(2)为原料，先进行O-甲基化作用，再与苄胺形成酰胺，再经脱保护、N-乙酰化合成1[5,6]。文献[5]方法中O-甲基化试剂碘甲烷/氧化银会引起部分产物的外消旋化作用，且消旋体不易除去。

Scheme1

鉴于此，文献[6]提出两组甲基化试剂：硫酸二甲酯/丁基锂和硫酸二甲酯/氢氧化钠，这两组都得到很好的收率，但显然硫酸二甲酯/氢氧化钠甲基化体系[7]廉价、条件温和，更适合规模化应用。

本文以文献[6]的合成路线(Scheme 1)为基础，对其关键中间体(R)-N-苄基-2-N-Boc-氨基-3-甲氧基丙酰胺(4)的合成工艺进行改进，以三乙胺代替N-甲基吗啉作为缚酸剂，以氯甲酸异丙酯代替DCC为缩合剂，有效降低了合成成本。该方法总收率达76.0%，高于文献[6]收率(69.8%)，简化了操作，降低生产成本，适应规模化生产。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

XT4A型显微熔点仪(温度计未校正)；德国Bruker AVANCE 500型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；英国LC/TOP MS型质谱仪。

所用试剂均为市售化学纯或分析纯。

1．2 合成

(1) (R)-N-Boc-氨基-3-甲氧基丙酸(3)的合成

在反应瓶中加入2 8.2 g(40 mmol )，相转移催化剂四丁基溴化铵0.52 g(1.6 mmol)和甲苯42 mL，搅拌下于10 ℃～15 ℃缓慢滴加20%NaOH溶液6.6 mL(约10 min)，于15 ℃反应30 min。加入硫酸二甲酯15.2 mL(160 mmol)，于15 ℃滴加50%NaOH溶液9.4 mL(约30 min),反应2 h。加水15 mL，分液，水相用50%柠檬酸调至pH 3，用二氯甲烷(3×20 mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥过夜；浓缩至体积约30 mL得溶液A，直接用于下步反应。

(2)4的合成

在反应瓶中加入溶液A，冷却至-5 ℃后加入氯甲酸异丙酯5.2 mL(40 mmol)，搅拌下于-5 ℃缓慢滴加三乙胺5.6 mL(40 mmol )，滴毕(约30 min)，于-5 反应30 min后滴加苄胺4.4 mL(40 mmol )的二氯甲烷(10 mL)溶液，滴毕(约10 min)，自然升温至15 ℃反应3 h。反应液依次用水30 mL, 1 mol·L-1盐酸30 mL, 8%碳酸氢钠溶液30 mL及水30 mL洗涤，浓缩至体积约为30 mL得溶液B，直接用于下步反应。

4的纯化：将反应液蒸干得油状物，用混合溶剂[V(甲苯)/V(石油醚)=1/1]重结晶得白色固体4， m．p．138 ℃～139 ℃(138.1 ℃～139.4 ℃[8])； EI-MSm/z(%): 309[M+1, 1.2], 252(74), 235(24), 91(100)。

(3) (R)-2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(5)的合成

搅拌下低于35 ℃向溶液B中滴加36%～38%的浓盐酸16.8 mL(约202 mmol)(45 min内)，于室温反应1 h。分出水相，有机层用水10 mL萃取，合并水相，用10%NaOH调至pH 11后用二氯甲烷(3×20 mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥过夜；浓缩至体积约为30 mL得溶液C，直接用于下步反应。

(4) 1的合成

2 结果与讨论

文献[6]方法以2代替文献[5]方法中的N-Cbz-D-丝氨酸作为起始原料，可简便地加酸脱除Boc保护基团，无须使用加氢脱除手段。

在4的合成中，本文用便宜的三乙胺代替N-甲基吗啡啉[6]作为缚酸剂，有助于降低成本，同时不影响4的手性，不会对终产物1的比旋光度产生不良影响。同时发现，降低反应温度至10 ℃[6]，可以避免杂质的产生，单步收率可提高至87.1%(78.0%[5])。再以廉价的氯甲酸异丙酯代替文献[8]中昂贵的DCC作为活化缩合剂，后处理简便，有利于收率提高，亦可大大降低原料成本。

在1的合成中，将乙酰化反应温度降到10 ℃，亦可降低二次乙酰化反应的可能性，减少杂质产生，从而提高反应收率。

[1] Beyreuther B K, Freitag J, Heers C,etal. Lacosamide:A review of preclinical properties[J].CNS Drug Rev,2007,13(1):21-42.

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[3] Choi D, Stables J P, Kohn H. Synthesis and anticonvulsant activities ofN-benzyl-2-acetamidopropionamide derivatives[J].J Med Chem,1996,39(9):1907-1916.

[4] Morieux P, Stables J P, Kohn H. Synthesis and anticonvulsant activities ofN-benzyl-(2R)-2-acetamido-3-oxysubstituted propionamide derivatives[J].Bioorg Med Chem,2008,16(19):8968-8975.

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