詹国平， 郝 丽

(中南大学 化学化工学院，湖南 长沙 410083)

艾叶挥发油(艾油)主要含萜类和烯类等60多种有效成分[1]，具有平喘、镇咳、祛痰、消炎、抗凝血、抗过敏和护肝利胆之功效[2]。临床上用于治疗慢性支气管炎、支气管哮喘、过敏性皮炎、过敏性药疹等，特别在治疗三叉神经痛、关节炎、中风等方面有奇效[3]。由于艾油易挥发，且容易受到外界影响而改变成分，在一般制剂中性质不稳定、水溶性小、配制水溶液浓度低，影响了药效。

包合技术在此大环境下应运而生，可增加药物溶解度、掩盖药物异味、提高生物利用度和患者顺应性[4～6]。包合材料羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)水溶性好，热稳定性高，且肾毒性、溶血作用及刺激性均较小，适于制成注射剂，被认为是极有潜力的低毒、安全、有效的药物增溶剂[7～9]。

本文采用搅拌法将艾油(O)与HP-β-CD进行包合，制备了艾油-HP-β-CD包合物(1)，其结构和性能经FT-IR和TLC表征。以艾油利用率，收率及含油率为评价指标，通过正交实验对1的制备工艺进行优化。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

AVATAR-360型红外光谱仪(美国Nicolet公司，KBr压片)。

艾叶，药用品，山东产；HP-β-CD，山东新大精细化工有限公司，用前在电热干燥箱中干燥至恒重；其余所用试剂均为分析纯。

1．2 O的提取(水蒸汽蒸馏法)

在圆底烧瓶中加入干燥的艾叶粉末70 g和蒸馏水700 mL,充分浸泡3 h;连接装有少量蒸馏水和正己烷(1 mL)的挥发油提取器，缓缓加热至微沸，保持4 h～5 h，收集油层。重复上述步骤2次，合并艾油，用乙醚(2×3 mL)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，旋除溶剂得黏稠状淡绿色油状液体O(具有很强的芳香性气味)，干燥后放置阴冷处，避光密封保存，待用。

1．3 1的制备

在反应瓶中加入HP-β-CD(mHP-β-CD/g)的蒸馏水溶液，在一定转速条件下缓慢滴加O 1 mL(体积记为VO/mL，质量记为mO/g)的无水乙醇(4 mL)溶液(约1滴/10 s)，滴毕，于一定温度搅拌反应2 h。冷却至室温，用0.45μm微孔滤膜过滤，滤饼用适量乙醚洗涤，合并滤液,挥干溶剂后放入冰箱静置冷藏预冻24 h;冷冻干燥4 h;于-35 ℃冷冻干燥48 h。研磨，过80目筛得淡黄色粉末1。

1.4 评价指标的测定[10]

将1用无水乙醇洗至近无艾叶油香味，挥去乙醇后精密称量得m1。置于装有沸石的圆底烧瓶中，加蒸馏水200 mL，连接挥发油提取器，回流1 h～2 h至油量不再增加。冷却放置1 h测出1中包含的艾油(记为O′)的体积(VO′/mL)与质量(mO′/g),并计算艾油利用率(%)，收率(%)和含油率(%)。

2 结果与讨论

2.1 1的制备工艺优化

O 1 mL,其余反应条件同1.3,采用四因素[m(HP-β-CD) ∶V(O)(A)， 包合温度(B)，包合时间(C)和搅拌速度(D)]三水平正交实验[L9(34)]优化合成1的最佳工艺条件，实验方案及结果见表1。由表1可见，采用艾油利用率，收率和含油率的综合评分为指标进行评价。根据各指标对实验结果的影响，以及考虑到生产成本和包合效果，将艾油利用率，收率和含油率的权重分别定为0.6， 0.3， 0.1，用综合评分评价优劣并进行方差分析。

正交试验结果表明，制备1的最佳条件为A2B3C1D2，即m(HP-β-CD) ∶V(O)=8 ∶1，包合温度60 ℃，包合时间3 h，搅拌速度700 r·min-1。按最佳制备工艺制备三批包合物，所得各评价指标稳定，平均艾油利用率为(79.50±1.51)%，平均收率为(56.56±1.35)%，平均含油率为(12.57±1.92)%，表明其工艺可行。

由方差分析可知，各因素对反应影响的大小顺序为A>C>B>D。在其他条件不变的情况下，对投料比和包合温度分别作了进一步的单因素考察，结果表明：m(HP-β-CD) ∶V(O)超过8 ∶1以及包合温度超过60 ℃时，艾油利用率不再增加，反而会下降。原因可能是温度过高时，分子热运动加快，使O向外扩散速度加快，而且各相液体的黏度降低，减小了扩散阻力，因此艾油利用率下降。HP-β-CD的用量大可促进反应向生成包合物的方向进行，但只能在一定的范围内提高其对艾油利用率，这可能是因为当HP-β-CD过量时，溶液的黏度太大，内部的作用阻碍了包合物的形成，且操作复杂，不易测定，也不利于临床应用。

2.2 1的表征

(1) TLC

分别取适量的混合物(O/HP-β-CD)， O′， 1和O用正己烷溶解后作TLC检测[展开剂：V(石油醚) ∶V(醋酸乙酯)=9 ∶1，展开前将板置于展开槽中饱和10 min，用1%香草醛-浓硫酸溶液作显色剂]，结果见图1。图1验结果表明，在与A相同的位置上，O/HP-β-CD和O′出现了相同颜色的斑点，三者薄层色谱图一致，而1水溶液直接展开则得不到斑点，可见包合物已形成，并且包合过程没有改变艾油的化学成分。

表1 合成1的正交试验结果*Table 1 Experimental results of orthogonal test for synthesizing 1

图1 1， O′， O/HP-β-CD和O的TLC结果Figure 1 TLC results of 1, O′， O/HP-β-CD and O

(2) IR

1， O/HP-β-CD和HP-β-CD的IR谱图见图2。从图1可见，HP-β-CD和1的IR谱非常相近，这是由于HP-β-CD将O包合后，O已嵌入HP-β-CD的疏水空腔中，从而使O的许多特征峰被湮没，产生了屏蔽作用，但两者仍有一些明显的差异。例如，HP-β-CD的羟基特征峰3 406 cm-1位移至3 399 cm-1；烷基特征峰2 971 cm-1， 1 464 cm-1， 1 416 cm-1， 1 376 cm-1分别位移至2 969 cm-1， 1 459 cm-1， 1 412 cm-1， 1 340 cm-1；在1 733 cm-1处的羰基特征峰在1中消失。与HP-β-CD的IR谱相比，1的特征峰相对强度亦有所变化，1中部分峰位降低且峰宽拉长。

1与O/HP-β-CD的IR图谱亦有显著不同，O/HP-β-CD中的羰基特征吸收(1 735 cm-1)仍然存在，而1的IR谱中生成一个新峰1 029 cm-1； 1中峰位降低，峰强度有所改变。说明O与HP-β-CD形成的包合物不是简单的混合物，生成了新的物相。

ν/cm-1图2 1， HP-β-CD和O/HP-β-CD的IR谱图Figure 2 IR spectra of 1, HP-β-CD and O/HP-β-CD

综上所述，HP-β-CD与O产生了包合作用，形成了包合物1。

3 结论

采用搅拌法使羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)对艾油进行包合，使用冷冻干燥技术制备出疏松、溶解性能好的艾油-HP-β-CD冻干粉。分析结果表明HP-β-CD与艾油产生了包合作用，具有技术可行性和经济实用性，在工业生产中有重要的使用价值和良好的应用前景。

制备艾油-HP-β-CD包合物的最佳包合条件为: 艾油1 mL,m(HP-β-CD) ∶V(艾油)=8 ∶1)，包合温度60 ℃，包合时间3 h，搅拌速度700 r·min-1。在此条件下，艾油利用率79.50%，收率56.56%，含油率12.57%。

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