刘春艳， 孟爱国， 詹 欢

(1. 华北煤炭医学院 a. 药学系; b. 附属医院，河北 唐山 063000)

天然产物Radicamines A和Radicamines B是有效的α-葡萄糖苷酶抑制剂。根据各种光谱数据推断其为全反式取代的吡咯烷结构，绝对构型为(2S,3S,4S,5S)[1]。文献[2～4]报道了采用不同的全合成方法纠正Radicamines A和Radicamines B的构型，确定其为(2R,3R,4R,5R)。Tsou E L等[5]率先报道了Radicamines A和Radicamines B的合成及其对三种糖苷酶的活性研究。

本文在本课题组已完成的Radicamine B对映体合成[2]的基础上，设计了Scheme 1路线合成Radicamine B。首先选择D-阿拉伯糖(D-Arabinose)为手性源，在酸性环境下甲醇解形成甲苷，用苄基保护羟基后甲苷水解形成化合物1[6,7]。1的半缩醛与盐酸羟胺反应引入氮源[8]，再选择叔丁基二甲基氯硅烷保护氮上的羟基，得到的(2R，3R，4R)-2，3，5-三-O-苄氧基-4-羟基-O-叔丁基二甲基硅基-戊醛肟(3)。3经过SN2亲核取代反应形成(2R，3S，4S)-2，3，5-三-O-苄氧基-4-碘-O-叔丁基二甲基硅基-戊醛肟(4)，使C4的构型发生了翻转。然后进行分子内环合反应，使C4的构型再次翻转，合成重要中间体环状硝酮(2R，3R，4R)-3，4-二-O-苄氧基-2-(苄氧甲基)-3，4-二氢-2H-吡咯-1-醇(5)[9]。5与格氏试剂[2]进行高立体选择性的加成反应形成(2R，3R，4R，5R)-3，4-二-O-苄氧基-2-[4-(苄氧基)苯基)]-5-吡咯-1-醇(6)； 6经催化氢化[10]合成了Radicamine B。中间体3和4为新化合物，其结构经1H NMR， MS和元素分析表征。

Scheme1

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

Reichert Thermovar型熔点仪(温度未校正)；Bruker AV400 MHz或Bruker AV300 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；Carlo Erba 1106型元素分析仪；Agilent 1100型质谱仪。

1[6，7]和2[8]和4-苄氧基-溴苯格氏试剂[2]按文献方法合成，其余所用试剂均为化学纯；所有反应均在氮气保护下进行，所有溶剂用前均经无水处理。

1．2 合成

(1)3的合成

将22.2 g(5.05 mmol)溶于吡啶(50 mL)中，搅拌下于0 ℃加入叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSCl)0.77 g(5.05 mmol)，升至室温，反应过夜(TLC监测)。蒸干溶剂，加水50 mL和乙酸乙酯50 mL，分液；水层用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥。浓缩，残余物经硅胶柱层析[洗脱剂：A=V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=1 ∶4]分离得无色油状状液体3(E-3/Z-3=4/1)，收率93%；1H NMRδ: 7.58(d,J=8.1 Hz, 1H), 7.46～7.23(m, 15H), 4.81(dd,J=8.6 Hz, 10.3 Hz, 1H), 4.63～4.39(m, 6H), 4.31～4.25(m, 1H), 4.02～3.94(m, 1H), 3.85(m, 0.2H), 3.79(m, 0.8H), 3.44(m, 2H), 2.88(d,J=4.7 Hz, 0.2H), 2.57(d,J=6.4 Hz， 0.8H), 1.08(s, 7.2H), 1.04(s, 1.8H), 0.26(d,J=4.2 Hz， 6H); MS-EIm/z: 572[M++Na]; Anal.calcd for C32H43NO5Si: C 69.91, H 7.88, N 2.55; found C 69.37, H 7.96, N 2.73。

(2)4的合成

氮气保护下将31.67 g(3.04 mmol)溶于甲苯中，搅拌下依次加入三苯基磷(PPh3)2.4 g(9.13 mmol)，咪唑0.62 g(9.13 mmol)和碘1.54 g(6.08 mmol)，回流反应2 h(TLC监测)。冷却至室温，蒸干溶剂，加乙酸乙酯50 mL和水50 mL，分液;水层用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥。浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：A=1 ∶12)分离得无色油状液体4(E-4/Z-4=9/1)，收率65%；1H NMR(E-4)δ: 7.63(d,J=8.0 Hz， 1H), 7.41～7.28(m, 15H, ArH), 4.88～4.46(m, 6H), 4.32(dd,J=5.7 Hz, 8.4 Hz, 1H), 4.05(m, 1H), 3.81(dd,J=3.1 Hz, 5.8 Hz, 1H), 3.43(m, 2H), 1.12(s, 9H), 0.36(s， 6H);Z-4: 7.42～7.31(m, 15 H, ArH), 7.26(d,J=5.7 Hz， 1H), 5.13(dd,J=5.2 Hz, 8.1 Hz, 1H), 4.76～4.39(m, 6H), 4.08(m, 1H), 3.76(dd,J=2.6 Hz, 5.58 Hz, 1H), 3.40(m, 2H), 1.06(s, 9H), 0.29(s, 6H); MS-EIm/z: 682[M++Na]; Anal.calcd for C32H42NO4ISi: C 58.26, H 6.42, N 2.12; found C 58.37, H 6.38, N 2.23。

(3)5的合成

(4) Radicamine B的合成

2 结果与讨论

3和4尚未见文献报道，为新化合物。其中3是在硅胶柱上不可分离的E/Z异构体。1H NMR数据显示其化学位移3.85与3.79， 2.88与2.57， 1.08与1.04所含氢数量的比值均为4 ∶1，且E-型为优势构型，故E-3/Z-3=4/1。4是在硅胶柱上能够分离的E/Z异构体，其1H NMR数据显示化学位移7.63处为双峰，且耦合常数为8.0应为E-型的H-1，而化学位移7.26处为双峰，且耦合常数为5.7应为Z-型的H-1，两者的数量比为9 ∶1。

在3的合成中，n(TBDMSCl) ∶n(2)=1 ∶1。若TBDMSCl过量，则进一步与2上的醇羟基反应，致使反应产率降低。在5的合成中，TBAF在使用前需干燥，否则反应产率降低。

本文以D-阿拉伯糖为原料，经过羟基保护、引入氮源、分子内环合、催化氢化等多步反应完成Radicamine B的合成(Scheme 1)，总产率18.5%。

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