林晓明， 李祎亮， 石 玉， 赵乐晶,3， 孙有光

(1． 天津理工大学 化学化工学院，天津 300191； 2． 天津药物研究院天津市新药设计与发现重点实验室，天津 300193； 3． 沈阳药科大学 制药工程学院，辽宁 沈阳 110016)

从甘草等植物中提取、分离的查尔酮类化合物，经体内外实验表明具有抑制细胞增殖，促进肿瘤细胞凋亡，抑制血管生成，干预细胞信号转导，改变细胞磷酸化过程等抗肿瘤作用[1～3]。近年来，有关查尔酮抗肿瘤作用的研究已经引起了人们的广泛关注。

为了寻找抗肿瘤活性更高的查尔酮类化合物，本文设计并合成了一系列的查尔酮类衍生物，以期筛选出活性更好、特异性更强、安全性良好的抗肿瘤药物。在文献[4，5]方法的基础上，以1-(5-氯甲基-2-羟基-4-甲氧基)苯乙酮(2)为起始原料，经氮烷基化和羟醛缩合反应合成了3个新型的5-位氮烷基取代的查尔酮类衍生物(1a～1c， Scheme 1)，其结构经1H NMR和ESI-MS确证。1a～1c的合成在国内属首创，为进一步改进和优化查尔酮类化合物的理化性质，提高其在抗肿瘤方面的药理活性，降低药物毒性提供了依据。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

X-5型显微熔点仪(温度未经校正)；Bruker AV400型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标)；Agient 1100型四级杆液质联用仪。

硅胶GF254，青岛海洋化工厂；其余所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1) 1-[5-(4-羟基哌啶)甲基-2-羟基-4-甲氧基]苯乙酮(3)的合成

将2 10 g(50 mmol)溶于二氯甲烷(30 mL)中，搅拌下加入4-羟基哌啶14.14 g(150 mmol)和三乙胺4滴,于45 ℃回流反应5 h(TLC跟踪)。析出白色固体，用浓盐酸调至pH 2～3；分液，水层用碳酸钾调至pH 9～10后用乙酸乙酯提取，合并有机层，用无水MgSO4干燥，蒸除乙酸乙酯得黄色油状液体(放置后呈膏状)3 8.5 g。

CompabcR2-Cl3-Cl4-Cl

Scheme1

(2) 1的合成

将3 2 g(7 mmol)溶于乙醇(45 mL)中，搅拌下加入水10 mL和氢氧化钾3.53 g(0.063 mL)，于室温搅拌使其溶解。加入氯代苯甲醛(4a～4c)2.95 g(21 mmol),于50 ℃反应8 h(TLC跟踪)。蒸干乙醇，残余物用乙酸乙酯溶解，用水洗涤数次后用无水MgSO4干燥，蒸干乙酸乙酯，残余物用99.8%乙醇重结晶得黄色固体1a～1c。

1a： 收率60.3%， m.p.193.2 ℃～196.1 ℃；1H NMRδ: 1.35(q,J=9.6 Hz, 2H, CH2), 1.67(d,J=9.6 Hz, 2H, CH2), 2.08(t,J=9.6 Hz, 2H, CH2), 2.69(t,J=9.6 Hz, 2H, CH2), 3.42(s, 2H, CH2), 3.42(s, 1H, OH), 3.85(s, 3H, CH3), 4.48(s, 1H, CH), 6.56(s, 1H, ArH), 7.48(m,J=2.8 Hz, 2H, ArH), 7.58(d,J=8.0 Hz, 1H, ArH), 7.99(d,J=15.6 Hz, 1H, CH), 8.10(d,J=15.6 Hz, 1H, CH), 8.19(d,J=8.0 Hz, 1H, ArH), 13.16(s, 1H, OH); ESI-MSm/z： 404.9{[M+H]+}。

1b： 收率55.6%， m.p.178.3 ℃～180.1 ℃；1H NMRδ: 1.35(q,J=9.6 Hz, 2H, CH2), 1.68(d,J=9.6 Hz, 2H, CH2), 2.06(t,J=9.6 Hz, 2H, CH2), 2.68(t,J=9.6 Hz, 2H, CH2), 3.41(s, 2H, CH2), 3.42(s, 1H, OH), 3.83(s, 3H, CH3), 4.48(s, 1H, CH), 6.56(s, 1H, ArH), 7.47(m,J=2.8 Hz, 3H, ArH), 7.59(s, 1H, ArH), 7.97(d,J=15.6 Hz, 1H, CH), 8.07(d,J=15.6 Hz, 1H, CH), 8.14(s, 1H, ArH), 13.22(s, 1H, OH); ESI-MSm/z： 404.9{[M+H]+}。

1c： 收率65.0%， m.p.168.5 ℃～171.0 ℃；1H NMRδ: 1.34(q,J=9.6 Hz, 2H, CH2), 1.67

(d,J=9.6 Hz, 2H, CH2), 2.06(t,J=9.6 Hz, 2H, CH2), 2.68(t,J=9.6 Hz, 2H, CH2), 3.41(s, 2H, CH2), 3.43(s, 1H, OH), 3.85(s, 3H, CH3), 4.47(s, 1H, CH), 6.55(s, 1H, ArH), 7.53(d,J=8.0 Hz, 2H, ArH), 7.79(d,J=15.2 Hz, 1H, CH), 7.93(d, 2H, ArH), 7.97(d,J=15.2 Hz, 1H, CH), 8.07(s, 1H, ArH), 13.32(s, 1H, OH); ESI-MSm/z： 404.9{[M+H]+}。

2 结果与讨论

在合成3时，三乙胺的加入能加快反应速度，提高产率。为提高1的产率，对其合成工艺进行了考察，发现在n(3) ∶n(KOH) ∶n(4)=1 ∶3 ∶9，m(3) ∶V(乙醇) ∶V(H2O)=1．0 ∶22.5 ∶5．0时产率较高，但总体来看，还存在产率偏低的问题，实验条件还有待进一步改进。

[1] Padhye S, Ahmad A, Oswal N,etal. Emerging role of Garcinol, the antioxidant chalcone from Garcinia indica choisy and its synthetic analogs[J].J Hematol Oncol,2009,2:38.

[2] 郑洪伟,牛新文,朱君，等. 查尔酮类化合物生物活性研究进展[J].中国新药杂志,2007,16(18):1445-1449.

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[4] 程格,甘秋,王跃川. 固态缩合反应合成查尔酮[J].化学试剂,2000,22(3):181.

[5] 党珊,刘锦贵,王国辉. 室温下2′-羟基查尔酮的合成[J].合成化学,2008,16(4):460-463.