郑保辉, 方志杰, 程 杰, 姜宇华

(南京理工大学 化工学院,江苏 南京 210094)

研究[1～5]发现中草药远志的药效成分含有大量的蔗糖和寡糖酯。其中3′-O-(4-甲氧苯甲酰基)蔗糖(3a)是最近从远志的根部提取出的一种蔗糖酯，具有良好的抗抑郁活性[5]。

通过研究这些天然蔗糖酯的分子结构，发现其3′-OH常被芳香酰基取代。Navia等[6]发现蔗糖进行苯甲酰化时，二氯化钴和二氯化锰较其它金属盐表现出更高的3′-OH区域选择。

本文以绿色试剂三光气催化芳香羧酸合成芳香酸酐(1a～1c)。二氯化钴催化经氢化钠活化的蔗糖(2)与1反应，选择性地在2的3′-OH上引入芳香酰基，通过“一锅煮”合成了3a及其类似物3′-O-(3-甲基苯甲酰基)蔗糖(3b)和3′-O-(4-氯苯甲酰基)蔗糖(3c, Scheme 1)，收率54%～59%,其结构经1H NMR,13C NMR和ESI-MS表征。

3a为首次化学合成的与相应天然产物结构相同的化合物，3b和3c未见文献报导。

23a～3c

CompabcR4-OMe3-Me4-Cl

Scheme1

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

德国Bruker DRX-300型核磁共振仪(D2O为溶剂，TMS为内标);美国Finnigan TSQ Quantum-LC/MS/MS型质谱仪。

氢化钠，95%；其余所用试剂均为分析纯。

1．2 合成

(1) 1的合成(以1a为例)

在圆底烧瓶中加入对甲氧基苯甲酸(4 mmol)的无水乙酸乙酯(60 mL)溶液,无水三乙胺0.55 mL(4 mmol),冰浴冷却,搅拌下于0 ℃一次性加入三光气0.19 g(0.65 mmol)(立即生成不溶的Et3N·HCl 沉淀),反应20 min;于室温反应30 min。过滤，滤饼用无水乙酸乙酯(20 mL)洗涤，合并滤液和洗液，蒸除溶剂，真空干燥得4-甲氧苯甲酸酐(1a,不经纯化直接进入下步反应)。

用类似方法制得3-甲基苯甲酸酐(1b)和4-氯苯甲酸酐(1c)。

(2)3的合成(以3a为例)

氮气保护,在三口烧瓶中加入2 0.68 g(2 mmol)和无水DMF 20 mL,于60 ℃搅拌使其完全溶解，于0 ℃分批加入NaH 0.10 g(4 mmol)(1 min内),反应15 min;于室温反应45 min。一次性加入CoCl20.13 g(1 mmol),反应30 min。加入1a粗品(2 mmol),于室温反应12 h。减压蒸除DMF,残余物经柱色谱层析[V(二氯甲烷) ∶V(甲醇) = 20 ∶1～5 ∶1]分离得无色糖浆3a。

用类似方法合成无色糖浆3b和3c。

3a: 产率59%;1H NMRδ: 3.32～4.07(m, 14H, 糖-H, OCH3), 4.45(t,J=7.5 Hz, 1H, 4′-H), 5.37(s, 1H, 1-H), 5.52(d,J=7.5 Hz, 1H, 3′-H), 7.02(d,J=8.9 Hz, 2H, 3″,5″-H), 7.99(d,J=8.9 Hz, 2H, 2″,6″-H);13C NMRδ: 58.3(OCH3); 62.7(C6), 64.6(C6′), 65.4(C1′), 71.7(C4), 73.6(C2), 75.1(C4′), 75.5(C3,5), 80.7(C3′), 85.0(C5′), 94.8(C1), 106.6(C2′), 116.9(C3″,5″), 123.7(C1″), 134.7(C2″,6″), 166.5(C4″), 169.9(C7″); MS-ESIm/z: 499.07{[M+Na]+}。

3b: 产率54%;1H NMRδ: 2.39(s, 3H, CH3), 3.34～4.10(m, 11H, 糖-H), 4.51(t,J=7.6 Hz, 1H, 4′-H), 5.42(s, 1H, 1-H), 5.59(d,J=7.5 Hz, 1H, 3′-H), 7.44(t,J=7.5 Hz, 1H, 5″-H), 7.52(d,J=7.5 Hz, 1H, 4″-H) 7.86(d,J=7.7 Hz, 2H, 2″,6″-H);13C NMRδ: 23.1(CH3), 62.8(C6), 64.6(C6′), 65.6(C1′), 71.7(C4), 73.7(C2), 75.2(C4′), 75.6(C3,5), 81.0(C3′), 85.1(C5′), 94.8(C1), 106.6(C2′), 129.5(C6″), 131.3(C5″), 131.6(C1″), 132.8(C2″), 137.6(C4″), 142.0(C3″), 170.4(C7″); MS-ESIm/z: 483.07{[M+Na]+}。

3c: 产率58%;1H NMRδ: 3.37～4.13(m, 11H, 糖-H), 4.54(t,J=7.7 Hz, 1H, 4′-H), 5.45(s, 1H, 1-H), 5.63(d,J=7.5 Hz, 1H, 3′-H), 7.61(d,J=8.6 Hz, 2H, 3″,5″-H), 8.08(d,J=8.6 Hz, 2H, 2″,6″-H);13C NMRδ: 62.8(C6), 64.6(C6′), 65.5(C1′), 71.8(C4), 73.6(C2), 75.2(C4′), 75.6(C3,5), 81.2(C3′), 85.1(C5′), 94.8(C1), 106.6(C2′), 130.0(C1″), 131.8(C3″,5″), 133.9(C2″,6″), 142.7(C4″), 169.4(C7″); MS-ESIm/z: 503.00{[M+Na]+}。

2 结果与讨论

由于远志中3a的丰度较低，提取分离工艺繁琐、产率低。Cheng等[5]依次经过连续萃取、大孔树脂、硅胶柱和制备HPLC从1 Kg P.tenuifolia根部中仅获得3a3.8 mg。而按照传统的保护-脱保护方法[7,8]制备蔗糖-3′-酯需要昂贵的试剂和较长的反应步骤。采用“一锅煮”区域选择性合成路线，简便地制得了3a～3c。与直接从远志中分离提取或经典的保护-脱保护化学合成方法比较，本路线都具有明显的优势。合成的3为远志的药理、毒理学研究及开发新型抗抑郁药物等提供了先导化合物。

Navia等[6]虽然发现二氯化钴和二氯化锰能在蔗糖苯甲酰化反应时，产物以蔗糖-3′-酯为主，但其作用机理尚不清楚。我们用1H NMR跟踪反应进程发现：在向反应混合物加入二氯化钴后，3′-H质子峰由4.2 移向低场4.8。3′-H质子化学环境的改变表明3′-OH的氧原子与钴离子存在一定程度的螯合作用。钴离子的吸电子作用能使3′-OH与亲电试剂反应时羟基质子更容易离去，这可能是在二氯化钴参与下3′-OH表现出较高区域选择性的主要原因。

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