周 琪， 朱 槿， 邓金根

(1. 中国科学院 成都有机化学研究所 手性技术与不对称合成四川省重点实验室，四川 成都 610041; 2. 中国科学院 研究生院，北京 100039)

沙丁胺醇(1， Chart 1)是一种有效的肾上腺素β2-受体激动剂[1]，对急性哮喘有很好的疗效。早期，1使用消旋体[(±)-1]作为药物的主要成分。但近年来研究发现左旋沙丁胺醇异构体[(R)-1]的药效约是右旋异构体[(S)-1]的80倍，且副作用也大为减弱[2～5]。 (R)-1·HCl和(R)-1·酒石酸分别于1999年和2005年被美国FDA批准上市，这使得规模化生产光学纯的(R)-1变得迫切需要。

Chart 1

目前，合成光学纯(R)-1的方法主要有拆分法和不对称合成法两类[6]。拆分法虽适合于大规模生产，但单次拆分效率不高且需耗费化学计量的拆分剂。相对而言，不对称合成法中通过应用手性辅基或催化计量的手性催化剂诱导，可高效引入手性中心。

本文就光学活性(R)-1的不对称合成方法的研究进展做简要评述。其中包括手性辅基诱导、不对称硼氢化、不对称催化氢化、不对称转移氢化、不对称双羟基化反应以及酶催化的不对称氰醇化反应等。

Scheme1

1 手性辅基诱导的不对称合成

通过在底物分子中引入手性辅助基团来控制合成产物的立体选择性是常用的方法。2002年，V K Aggarwal等[7]使用反式-1,3-二噻烷-1,3-二氧化物(2)为手性辅基，与芳基醛通过加成反应制备了手性前体3； 3再经5步反应，以13.7%的总收率获得ee值为89．0%的(R)-1·AcOH。作者认为，加成反应可能存在4a～4d四种过渡态，其中4a和4d因为亚砜上的氧原子与芳基间的空间位阻较大而不稳定。4b中仅存在碱金属氧化物的静电作用，相比之下，同时还含有直立键亚砜氧原子与平伏键位亚砜硫原子的静电作用的4c为最稳定的过渡态。因此，手性辅基2主要诱导出(R)-构型的加成产物(Scheme 1)。

2 催化不对称还原潜手性酮

1分子中含一个与羟基相连的手性碳原子，通过对潜手性酮类化合物的不对称还原来制备光学活性的(R)-1是相关研究的重点。研究对象的潜手性酮主要有α-亚胺酮和α-胺基酮。下面对这两类潜手性酮的不对称还原分别进行评述。

2.1 不对称还原潜手性α-亚胺酮

E J Corey等[8]发展的使用手性氧氮杂环硼烷为催化剂，硼烷为还原剂的CBS(Corey-Bakshi-Shibata)法广泛应用于不饱和键的不对称还原中。1994年，Y P Hong等[9]使用手性氧氮杂硼烷催化剂(5a～5d， Chart 2)，在硼烷的作用下，将前体α-亚胺酮(6)进行选择性还原(Scheme 2)。使用催化剂(S)-5a，得到(S)-1的产率为97．0%， 97．0%ee。不久，该作者在专利[10]中公开了(R)-1的制备方法。在甲苯中，改用(R)-5a为催化剂，对6进行不对称硼氢化，反应转化率大于99．0%， (R)-1的ee为95．0%。从这两个例子来看，CBS法不仅反应效果好，还表明还原产物的构型和催化剂的构型保持一致。

将不对称转移氢化反应应用于光学活性(R)-1的不对称合成也有相关报道。2006年，肖元晶等[11,12]报道了6在有机相中经不对称转移氢化制备(S)-1的方法。作者使用(S,S)-Ts-DPEN-Ru(Ⅱ)络合物(Chart 2)为催化剂，以甲酸和三乙胺混合物[y=n(甲酸) ∶n(三乙胺)]为氢源，研究了在不同溶剂、催化剂和底物比例[r=n(催化剂) ∶n(6)]等条件下6的还原效果。当r=100， DMF为溶剂，y=2.5 ∶5．0，室温反应24 h获得了50.0%收率,97.0%ee的7。且当r=1 000时，室温反应48 h也能获得45.0%收率和97%ee的7。 7经酯基还原和醋酸酸化后，即可获得(R)-1·AcOH(Scheme 3)。

2．2 催化还原潜手性酮

K Paul等[13]以[Rh(COD)Cl]2与手性双磷配体络合物{(2R,4R)-4-(二环己基膦基)-2-(二苯基膦基甲基)-N-甲基氨基羰基吡咯烷[(R,R)-MCCPM, Chart 2]}为催化剂，在三乙胺中，对沙丁胺酮(8)进行催化加氢反应。于20 ℃反应23 h，以90．0%收率和70．0%ee得到(R)-1(Scheme 4)。

Chart2

Scheme2

y=n(甲酸)∶n(三乙胺)];r=n(催化剂)∶n(6)

Scheme3

Scheme4

Scheme5

Chart 3

2006年，何炜等[14]以水杨醛和溴乙酰氯为原料，经Friedel-Crafts酰基化反应和叔丁胺取代反应制备了潜手性α-氨基酮(9)。接着，作者以[Rh(COD)Cl]2与自制的手性配体9-氨基(脱氧)-表辛可宁(10， Chart 3)为催化剂，在有机相中进行9的不对称转移氢化反应，反应粗品直接在异丙醇中加稀盐酸酸化，可得到92.0%ee的(R)-1·HCl，总收率35.6%(Scheme 5)。

3 不对称氧化芳烯

K B Sharpless等[15]发展的锇催化的不对称二羟基化反应可高效的将烯烃氧化成手性邻二醇。利用该方法，陈俭龙[16]采用铁氰化钾、碳酸钾、四水合锇酸钾、二氢喹尼定-2,3-二氢杂萘[(DHQD)2-PHAL]的混合物(AD-mix-β)为氧化剂，对芳烯11进行不对称双羟基化反应得到二醇12；接着用Ts基选择性活化伯醇羟基，叔丁胺取代OTs基后，加入硫酸水解，得到总收率30．0%， 99.6%ee的(R)-1·1/2H2SO4(Scheme 6)。

Scheme6

Scheme7

Scheme8

Chart 4

2007年,程青芳等[17]报道了使用自制的手性龙脑基β-二酮与二价铁络合物(13， Chart 4)为催化剂， 3-乙酰氧基甲基-4-乙酰氧基苯乙烯(14)为起始原料的不对称环氧化。获得的手性环氧化物(88.5%ee)用叔丁胺对之进行区域选择性开环，然后经盐酸水解成盐就可以得到(R)-1·HCl，总收率68%，ee提高至93.2%(Scheme 7)。

4 酶催化的不对称氰醇化反应

1997年，F Effenberger等[18]报道了使用(R)-构型丙酮酸脱羧酶[(R)-oxynitrilase]催化HCN对醛的不对称氰醇化反应制备手性α-氰基醇(15a和15b)，然后通过对氰基的官能团转化，最终成功制备(R)-构型特布他林[(R)-terbutaline]和(R)-构型沙丁胺醇前体化合物16a和16b。但是作者发现这两种前体在使用盐酸脱保护时，都仅得到(±)-1(Scheme 8)。 1999年，Mino R Caira等[19]在尝试对丙酮叉保护的沙丁胺醇前体16c(Chart 5)进行拆分时，发现16a～16c在50%醋酸水溶液中于50 ℃反应6 h时，可以在脱去保护基的同时维持产物的对映选择性不变(Scheme 9)。从而解决了脱叉酮保护基时产物发生消旋的问题。

Chart5

Scheme9

5 结束语

在光学活性沙丁胺醇及其盐的合成方法中，CBS法虽然反应效果很好(收率97．0%， 97．0%ee)，但需要用到的硼烷作还原剂，毒性大、不安全；使用磷配体的不对称氢化虽然r较高，但是要求耐压的反应设备，且反应的对映选择性较低(70．0%ee)。条件较温和的不对称氢转移反应，能获得较高的收率和对映选择性；另外，铁络合物催化的氧气环氧化也具有路线短、选择性高的特点。总之，进一步寻求温和、环保和清洁的合成路线和方法是未来不对称合成光学活性沙丁胺醇的重点研究方向。

[1] Collin D T, Hartley D, Jack D,etal. Saligenin analogs of sympathomimetic catecholamines[J].J Med Chem,1970,13(4):674-680.

[2] Hartley D, Middlemiss D. Absolute configuration of the optical isomers of salbutamol[J].J Med Chem,1971,14(9):895-896.

[3] Hawkins C J, Klease G T. Relative potency of (-)- and (±)-salbutamol on guinea pig tracheal tissue[J].J Med Chem,1973,16(7):856-857.

[4] Penn R B, Friellez T, McCullough J R,etal. Comparison ofR-,S-, andRS-albuterol interaction with humanβ1- andβ2-adrenergic receptors[J].Clin Rev Allerg Immunol,1996,14:37-45.

[5] Perrin-Fayolle M, Blum P S, Morley J,etal. Differential responses of asthmatic airways to enantiomers of albuterol[J].Clin Rev Allerg Immunol,1996,14:139-147.

[6] Bakale R P, Wald S A, Butler H T,etal. Albuterol,a pharmaceutical chemistry review ofR-,S-, andRS-albuterol[J].Clin Rev Allerg Immunol,1996,14:7-35.

[7] Aggarwal V K, Esquivel-Zamora B N. Application of the chiral acyl anion equivalent,trans-1,3-dithiane 1,3-dioxide,to asymmetric synthesis of (R)-salbutamol[J].J Org Chem,2002,67(24):8618-8621.

[8] Corey E J, Bakshi R K, Shibata S. Highly enantioselective borane reduction of ketones catalyzed by chiral oxazaborolidines:Mechanism and synthetic implications[J].J Am Chem Soc,1987,109(18):5551-5553.

[9] Hong Y P, Gao Y, Nie X Y,etal. Asymmetric reduction ofα-ketoimines with oxazaborolidine catalysts:A novel,practical approach to chiral arylethanolamines[J].Tetrahedron Lett,1994,35(31):5551-5554.

[10] Gao Y, Hong Y P, Zepp C M. Asymmetric synthesis of (R)- and (S)-arylethanolamines from iminoketones[P].US 5 442 118,1995.

[11] 肖元晶,谭宙宏,杨琍苹.α-亚胺酮的不对称氢转移合成手性沙丁胺醇的方法[P].CN 1 733 701A,2006.

[12] 肖元晶,杨守宁,石炜,等.α-亚胺酮的不对称转移氢化合成(R)-沙丁胺醇[J].有机化学,2006,26(8):1103-1105.

[13] Kreye P, Lenhart A, Klingler F D. Procedure for preparation of (R)-salbutamol by asymmetric hydrogenation of salbutamone using rhodium and chiral divalent phosphine catalyst[P].DE 10 249 576,2004.

[14] 何炜,张邦乐,李晓晔,等. 左旋沙丁胺醇盐酸盐的合成[J].中国药物化学杂志,2006,16(4):222-225.

[15] Sharpless K B, Amberg W, Bennani Y L,etal. The osmium-catalyzed asymmetric dihydroxylation:A new ligand class and a process improvement[J].J Org Chem,1992,57(10)：2768-2771.

[16] 陈俭龙. 左旋沙丁胺醇制备新工艺[P].CN 1 413 976A,2003.

[17] 程青芳,王启发,许兴友,等. 盐酸(R)-沙丁胺醇的不对称合成[J].有机化学,2007,27(12)：1558-1561.

[18] Effenberger F, Jager J. Synthesis of the adrenergic bronchodilators (R)-terbutaline and (R)-salbutamol from (R)-cyanohydrins[J].J Org Chem,1997,62(12):3867-3873.

[19] Caira M R, Hunter R, Nassimbeni L R,etal. Resolution of albuterol acetonide[J].Tetrahedron:Asymmetry,1999,10(11)：2175-2189．