李有桂, 朱 凯, 薄 飞, 张中涛

(1.合肥工业大学化工学院,安徽合肥230009;2.安徽华星化工股份有限公司,安徽巢湖238000)

单取代鞣花酸衍生物的合成

李有桂1,2, 朱 凯1, 薄 飞1, 张中涛1

(1.合肥工业大学化工学院,安徽合肥230009;2.安徽华星化工股份有限公司,安徽巢湖238000)

鞣花酸广泛存在于自然界中,在医药、功能性食品上具有广泛的应用前景,但由于鞣花酸的难溶性,限制了它的应用范围。本文对鞣花酸进行单醚化反应,增加鞣花酸溶解性的同时保留其生物活性,拓展其应用范围。

鞣花酸;单醚化;溶解性

1 前言

鞣花酸(ellagic acid),化学名:2,3,7,8-四羟基-[1]-苯并吡喃并[5,4,3-CDE][1]苯并吡喃-5,10-二酮,分子式为C14H6O8,英文名:2,3,7,8-tetrahydroxy benzopyrano-5,4,3-cde benzo pyran-5,10-dione。其是广泛存在于各种软果、坚果等植物组织中的一种天然多酚组分[1],它是没食子酸的二聚衍生物,是一种多酚二内酯,呈反式没食子酸单宁结构。纯鞣花酸是一种黄色针状晶体,熔点(吡啶)大于360℃,微溶于水、醇,溶于碱、吡啶,不溶于醚。鞣花酸分子式C14H6O8,其结构为:

鞣花酸具有较强的抗脂质过氧化、捕捉自由基的能力,可以抑制多环芳香烃、黄曲霉毒素和芳香胺等引发的癌变[2]。其对化学物质诱导癌变及其他多种癌变有明显的抑制作用,特别是对结肠癌、食管癌、肝癌、肺癌、舌及皮肤肿瘤等均有很好的抑制作用[1]。鞣花酸还能和金属螯合,能和自由基反应因而具有抗氧化功能[3,4],它能作为一种抗氧化剂。鞣花酸和一些鞣花单宁显示对人体免疫缺陷病毒、鸟的成髓细胞瘤病毒(AMV)的逆转录酶和α-及β -细胞DNA聚合酶的抑制性[5]。口服鞣花酸或鞣花单宁可有效抑制 HIV和疱疹病毒[6]。鞣花酸还具有抗菌、抗病毒功效;具有凝血功能,能缩短出血时间,是一种有效的凝血剂[7],临床上用它来分离血浆。另外,鞣花酸对多种细菌、病毒都有很好的抑制作用[8],能保护创面免受细菌的侵入,防止感染,抑制溃疡。研究发现[9],鞣花酸还有降压、镇静作用。

由于鞣花酸溶解性极差,有机、无机溶剂大多不能溶解,大大限制了它的应用范围。医药上主要是利用鞣花酸的四个羟基的抗氧化性。在鞣花酸上接一个支链,既增加了酯溶性又保持了三个羟基的活性,在医药上具有研发价值。为了提高鞣花酸的溶解性,本文对鞣花酸的醚化进行了研究。具体的合成路线如下图:

2 实验

2.1 主要仪器和试剂

鞣花酸(分析纯和化学纯),氢化钠,卤代烃, DMF等试剂均为分析纯。紫外灯、搅拌器、真空水循环泵、旋转蒸发仪、真空油泵、真空干燥箱等。

核磁共振仪:AV-300(300 MHz)AV-300MHz核磁共振仪(瑞士Bruker公司)。L TQ Orbitrap XL ETD-带电子转移裂解源的离子阱-轨道阱组合型高分辨质谱(德国)仪。

2.2 鞣花酸单醚的合成

在氮气保护下,取一定量的鞣花酸(98%)0.1g放置于圆底烧瓶中,加入一定体积的无水DMF搅拌,0℃下加入氢化钠,然后再加入溴代烃,TLC监测,反应结束后,加蒸馏水,氯仿萃取3次,无水Na2SO4干燥,柱层析得到目标产物,真空干燥,计算产率。表1列出了产物的产率和 HRMS分析的数据。

表1 目标化合物的分子式、产率和HRMS

3 讨论

3.1 鞣花酸的纯度对反应的影响

由于分析纯和化学纯的鞣花酸价格相差很大,在同样的条件下,用这两种鞣花酸进行醚化,得到4 -取代鞣花酸的产率相近(分析纯为15.3%,化学纯为15.1%),只是化学纯的鞣花酸单醚化的产物复杂,分离难度大。

3.2 溶剂对反应的影响

溶剂对反应的影响很大。使用吡啶、六甲基磷酰三胺、四氢呋喃均不反应。只有使用DMF作为溶剂时才发生反应。这与DMF的极性有关,DMF能够溶解鞣花酸和氢化钠,才使得反应能够顺利的进行。

3.3 氢化钠用量对反应的影响

理论上氢化钠与鞣花酸的摩尔比为1∶4最佳的投料比,但实际操作中,如果按理论值投料,有4, 4’-二取代鞣花酸的产生,经过探索,选择氢化钠与鞣花酸的摩尔比为1∶5最合适,没有发现二取代或多取代的鞣花酸衍生物。

3.4 温度对反应的影响

温度对该反应有影响。0℃左右反应能平稳的进行。温度过低反应太慢,温度过高则杂质含量明显增加。尤其当温度超过20℃后不仅杂质含量增加,在TLC板上显示杂质点集中在产物点的附近,使得分离变得非常困难。

3.5 反应时间对反应的影响

反应一般需要16h才能完成。反应时间短,溶液上层还是墨绿色或棕色,还有鞣花酸未反应,产率很低。反应16h上层溶液呈橙红色(TLC跟踪检测)。反应超过18h后,产率有下降。最佳的反应时间16h。

3.6 产物的溶解性实验

把得到的产物分别进行溶解性实验,发现单醚化的鞣花酸衍生物在甲醇、乙醇、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷等溶剂中都可以溶解,4-苄基鞣花酸和4-丁基鞣花酸的溶解度较大。

3.7 结构表征

合成的四种化合物1H-NMR(300 MHz, CDCl3)数据如下:

4-甲基鞣花酸:δ(ppm)=7.44(s,1H),7.39 (s,1H),4.82(s,OH),3.76(s,3H);

4-乙基鞣花酸:δ(ppm)=7.45(s,1H),7.40 (s,1H),4.02(q,2H),3.51(s,OH),1.36(t, 3H);

4-丁基鞣花酸:δ(ppm)=7.43(s,1H),7.38 (s,1H),3.98(q,2H),2.58(s,OH),1.79(m, 2H),1.32(m,2H),0.98(q,3H);

4-苄基鞣花酸:δ(ppm)=7.45(s,1H),7.41 (s,1H),7.21(m,5H),5.20(s,2H),3.96(s,-OH);

4 结论

通过对鞣花酸进行单醚化,得到的单醚化产物的溶解性得到很大地改善,同时还保留了鞣花酸分子中的三个羟基,使其具有一定的抗氧化性,对鞣花酸的进一步开发利用具有重要的实际意义。

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Synthesis of Monosubstituted Elagic Acid Derivatives

LI You-gui1,2, ZHU Kai1, BO Fei1, ZHANG Zhong-tao1

(1.School of Chemical Engineering,Hef ei University ofTechnology,Hef ei23009,China; 2.A nhui Huaxing Chemical Industry Co.L td.,Chaohu238000,China)

Ellagic acid exists in nature extensively,which has a wide application prospect in medicine and functional food,but its insolubility limits its application.In order to extend its application range,monoetherification of ellagic acid can be applied to increase the solubility and maintain its bioactivation.

ellagic acid;monoetherification;solubility

0621.25+5.1

A

1674-2273(2010)06-0077-03

2010-06-20

安徽高校省级自然科学研究重点项目资助(KJ2008A021)

李有桂(1969-),男,合肥工业大学化工学院副教授,主要研究方向:有机合成与不对称催化反应。