李帮清

(北京大学人民医院,北京 100055)

吸烟作为动脉粥样硬化的一种最重要的危险因素,已经成为一种流行病,并持续地诱发动脉粥样硬化相关疾病,如冠心病等。WHO已经将吸烟成瘾(尼古丁依赖或烟草依赖)作为一种疾病列入国际疾病分类(ICD-10、F17.2),归属于精神神经疾病,是一类精神活性物质滥用所导致的疾病,主要是由于个体反复摄取尼古丁(持续吸烟)所致的一种慢性易复发性综合征。吸烟成瘾的实质就是尼古丁依赖。但是,目前对这种疾病认识较少,在很大程度上吸烟仅被认为是一种不良嗜好。本文将对烟草依赖这种慢性病进行介绍。

1 吸烟的流行病学情况和危害

新近出版的《2007年版中国临床戒烟指南》(试行本)中指出,WHO认为吸烟的危害甚于“非典”和海啸。目前全世界吸烟人数约 13亿,其中 8亿在发展中国家,以烟民的绝对数计算,占前 4位的分别是中国(31%)、美国(10%)、俄国(7%)、日本(6%)。全球每年有 490万人死于烟草相关疾病,占总死亡构成的 1/10,预计到 2030年该数目将升至1000万,其中的 700万分布在发展中国家,占总死亡构成的1/6。烟草相关死亡目前已占全球死因构成的第 1位,到2025年其死亡总数将超过肺结核、疟疾、生产和围产期并发症及艾滋病的总和。

中国是世界上最大的烟草生产国、消费国和受害国,烟草生产量占全世界总量的 1/3。中国现有烟民 3.5亿,每年死于烟草相关疾病的人数为 100万,超过因艾滋病、结核、交通事故以及自杀死亡人数的总和,占全部死亡人数的 12%,预计2030年将上升至 33%。据 WHO《2006年中国“吸烟与健康”报告》统计,2002年我国 15岁以上人群吸烟率为 35.8%,其中男性和女性分别占 66.0%和 3.1%。我国的吸烟者约为3.5亿,占世界烟民的 1/3。此外,我国吸烟人群有年轻化的趋势,与 20世纪 80年代相比,开始吸烟的平均年龄由 22.4岁降为19.7岁。如果目前吸烟状况得不到有效控制,烟草相关死亡在 2025年将增至 200万,2050年将升至 300万,从现在到2050年,将有1亿中国人死于烟草相关疾病,其中一半将在中年(35～60岁)死亡,即损失 20～25 a的寿命。

2 烟草依赖的病理生理

尼古丁是 1828年首次从烟草中提取出的一种生物碱。原来被认为是烟草中特有的化学成分,近来研究发现某些植物尤其是茄科植物也可以含有尼古丁。尼古丁极易由口腔、胃肠道、呼吸道黏膜吸收。吸烟者吸入的尼古丁有 90%在肺部吸收,其中 1/4在 7.5 s内即进入大脑。尼古丁对人体最显著的作用是对交感神经的影响,它可以刺激肾上腺分泌肾上腺素,从而导致呼吸兴奋、血压升高,短期内会使吸烟者感觉喜悦、头脑敏捷、脑力增强、焦虑减轻和食欲抑制等。但大剂量的尼古丁会对植物神经、骨骼肌运动终极胆碱能受体及中枢神经系统产生抑制作用,导致呼吸肌麻痹、意识障碍等。长期吸入可导致机体活力下降、记忆力减退、工作效率低下,甚至造成多种器官受累的综合病变。尼古丁的最大危害在于成瘾性,随着吸烟的持续,脑内尼古丁受体上调,于是吸烟者就必须吸入更多的尼古丁以达到和以前同样的舒适感,以致形成烟瘾。吸烟者每 30～40m in就需要吸 1支烟,以维持大脑尼古丁稳定水平,当达不到这一水平时吸烟者就会感到烦躁、不适、恶心、头痛,并渴望补充尼古丁,这种感觉与鸦片毒品无异。

尼古丁依赖(烟草依赖)是一种明确界定的神经精神疾病。从烟草中反复摄取尼古丁会导致大脑的神经通路发生变化,从而在戒烟时产生强烈的吸烟欲望,这种欲望会削弱甚至摧毁戒烟的决心。尼古丁依赖的确切机理尚不清楚,但有证据显示,尼古丁可以刺激中脑边缘系统的多巴胺(DA)能神经元,而中脑边缘叶 DA系统又是药物成瘾的神经生理基础,因此这可能是尼古丁成瘾的主要原因。这些 DA能神经纤维从大脑腹侧背盖区投射到包括伏隔核(NAc)、额前皮质在内的几个神经结构区域。NAc是中脑腹侧被盖区(VTA)DA能神经元主要投射部位,是构成奖赏环路的主要核团,NAc内DA释放增多,与受体结合从而产生奖赏效应。神经系统中分布着不同的神经元,如烟碱样乙酰胆碱受体(nAChR),目前确认其中一种在大脑分布最广泛的nAChR亚型-α4β2是尼古丁成瘾的中心环节。尼古丁作为一种对神经刺激相对较弱的物质,当其激动大脑腹侧背盖区的 α4β2nAChR,使其上游和下游的神经突触信号传导机制受到影响,使该区投射至 NAc的神经元DA释放增加,导致DA能神经元和 γ-氨基丁酸依赖的神经元系统发生功能性相互作用,产生奖赏效应,反复吸烟后即被强化,从而产生精神依赖。长期摄入尼古丁会导致nAChR敏感性下降和数量上调。

上述机制是尼古丁的强化效应、奖赏效应、心理渴望以及成瘾行为的关键环节,也提示 α4β2nAChR是戒烟药物的一个重要作用靶点。最近在美国和欧洲上市的戒烟药物伐尼克兰(酒石酸盐)就可以选择性的作用于 α4β2nAChR上,发挥良好的戒烟作用。尼古丁和VTA的nAChR结合,沿着神经细胞传递讯号到NAc,大量的DA便会释放到 NAc中,让尼古丁使用者产生愉悦与强化感。尼古丁依赖形成的原因与社会环境、心理因素和遗传因素也有着密切的关系,而且互为因果。①社会因素:烟草制作成卷烟以后,成为了一种容易获得的消费品,且由于烟草的价格便宜,随着经济收入的增加,其可获得性进一步提高,成为烟草滥用的重要原因。家庭中父母的行为往往是子女模仿的目标,研究表明,在父母吸烟家庭的孩子长大后吸烟率高于不吸烟家庭的子女。此外,同伴影响和社会压力使缺乏自信和生活能力的青少年容易成为吸烟者,把吸烟和使用成瘾物质当作成熟的标志,且吸毒者多数也是在同伴的影响下开始从吸烟发展为吸毒的。②心理因素:研究发现吸烟者外向性格居多,外向程度与吸烟量呈正比,且有神经质倾向的个体吸烟率较高。③遗传因素:很多人都体验过成瘾药品产生的欣快感,但只有少数人发展成为持续性药物滥用,成瘾形成的这种个体差异性提示成瘾具有遗传易感性。由于个体遗传组成上的差异,不同个体对成瘾性药物的急性反应及适应有明显不同。在人群中有的人表现出高度的吸烟成瘾,有的人只能养成无瘾性吸烟习惯,而另有一些人对吸烟表现出憎恶和回避行为,尽管他们也受到同样多的环境暴露及尝试吸烟机会。研究发现,吸烟开始、持续、依赖、吸烟量以及戒烟行为,均受遗传因素的影响。

3 烟草依赖的临床表现

烟草依赖的实质就是尼古丁依赖,具有药物成瘾的全部特征。WHO专家委员会将药物成瘾正式定义为:由于反复使用某种药物所引起的一种周期性或慢性中毒状态。具有以下特征:有一种不可抗拒的力量强制性地驱使人们使用该药物,并不择手段去获取它;有加大剂量的趋势;对该药的效应产生精神依赖并一般都产生躯体依赖;对个人和社会都会产生危害。尼古丁依赖的特点为:无法克制的尼古丁觅求冲动,强迫性地、连续地使用尼古丁以体验其带来的欣快感和愉悦感,并避免可能产生的戒断症状。尼古丁依赖包括躯体依赖和精神依赖:①躯体依赖又称生理依赖,即反复使用依赖特性药物,一旦停止用药将发生一系列具有特征性的、令人难以忍受的症状与体征。吸烟者戒烟后出现烦躁不安、易怒、焦虑、情绪低落、注意力不集中、失眠、心率降低、食欲增加、易激惹、抑郁等,均为停止吸烟后尼古丁躯体依赖症状。②精神依赖又称心理依赖,俗称“心瘾”,表现为对药物的强烈渴求。尼古丁的成瘾也一样随着不同的个体和不同的时间而不同。以往认为尼古丁成瘾是一个渐进的过程,而最近有研究者指出,一些人在开始吸烟后几天内、甚至仅仅吸完几支香烟后即可出现尼古丁成瘾。

4 烟草依赖程度的评估

对于评价烟草依赖的程度,国际上有多种方法和标准。根据我国情况,我们推荐使用《尼古丁依赖评估检验问卷(FTND)》。FTND问卷是目前广泛公认和采用的尼古丁依赖标准评估量表,具有很好的尼古丁成瘾评价效果,FTND值与血液中的尼古丁浓度呈显著性相关,有助于对尼古丁依赖的诊断。一般情况下,尼古丁低度依赖的吸烟者容易戒烟,髙度依赖者则往往需要经过痛苦、反复、长期的过程才能完全戒断。

5 戒烟药物

目前已有多种戒烟药物可供使用。在 WHO建议使用的戒烟辅助药物中,一线药物包括尼古丁替代疗法(NRT)类产品、盐酸安非他酮和伐尼克兰;二线药物是指在一线药物无效时,临床医生可考虑选用的药物,如可乐定和去甲替林。

5.1 尼古丁替代类产品 尼古丁替代递减治疗是一种有效的戒除烟瘾的手段,可减轻戒断症状、降低复吸率、提高戒烟成功率。WHO建议使用的尼古丁替代药物有 4种:①尼古丁贴剂:可分为 24h型和 16 h型,差异在于后者在睡眠时不会持续释放尼古丁。此类尼古丁替代治疗的标准疗程为 6～8周,如果有复吸的可能则可延长疗程至 3个月,最长者可使用至 6个月或 1a;要求患者务必禁烟,否则会增强尼古丁的不良反应。②尼古丁口胶剂:尼古丁口嚼片为可咀嚼的口香糖。有 4mg(＞25支烟/d)和 2mg嚼片(≤25支烟/d)两种,可连用 8～12周。口嚼片使用时和一般口香糖不同,咀嚼到有辣味时表示尼古丁已释放出来,这时应将嚼片含于颊部,由颊部吸收,约 3min后没有辣味时再重新咀嚼,如此反复再加上自我调节每片可维持 1～1.5 h左右。③尼古丁舌下含片:是目前国际上较新的剂型,起效迅速、释放均匀。与其他剂型相比,尼古丁舌下含片提高了尼古丁的稳定性,解决了尼古丁易挥发、遇光和空气易氧化等问题,并且使尼古丁的释放不受 pH值的影响;提高生物利用度,减少口服给药对胃肠道的刺激,并避免首过作用;含化时间延长,符合抽烟者的习惯,利于帮助戒烟;服用方便,避免口胶用药时的复杂技巧要求。剂量规格是 2mg/片,推荐治疗时间为 12周。④尼古丁吸入剂:为非处方药。初始剂量一般为 6～16支/d,通常每喷 1次需呼吸 20m in后再吸。经调整确立最佳剂量后维持 3个月,然后再用 3个月逐渐减量至停用。通过吸入剂吸入的尼古丁主要不是通过肺,而是通过口腔黏膜、食管和胃吸收,因此不易成瘾,使用安全有效。⑤尼古丁喷鼻剂:当吸烟者有吸烟欲望时,头稍微后仰,将制剂喷入鼻孔,尼古丁可通过鼻黏膜吸收。喷鼻剂中的尼古丁较贴剂或口胶剂中的尼古丁更易吸收。

5.2 缓释盐酸安非他酮 是一种用于戒烟的一线处方药物。该药是一种具有 DA能和去甲肾上腺素能的抗抑郁剂,1997年开始用于戒烟。本药不含尼古丁,具有较强的尼古丁依赖抑制作用。其可能的机制为通过作用于中枢神经系统成瘾通路,减少患者对烟草的渴望和患者的戒断症状。缓释盐酸安非他酮的单药戒烟率在 20%～30%之间,是安慰剂对照组的 2倍;同时采用强化支持戒烟率可达到 35%。使用安非他酮戒烟能使患者更好地控制体质量,对非抑郁症患者还能提高情绪、增强精力充沛感和愉悦感。本药与尼古丁替代治疗并用时效果会增加。

5.3 尼古丁受体部分激动剂—伐尼克兰 伐尼克兰是2008年 WHO推荐的新戒烟药。伐尼克兰是 α4β2nAChR的选择性部分激动剂,对神经中枢受体具有高度亲和力。伐尼克兰与 α4β2受体结合产生激动作用,同时阻断尼古丁与该受体结合,这是伐尼克兰发挥戒烟作用的机制。伐尼克兰的激动特性可以减轻烟瘾和戒断症状,而在治疗期间它的拮抗性又可减少戒烟者吸烟时的满足感,从而减少复吸的可能性。注意事项:可能需要调整一些药物的应用剂量,例如氨茶碱、华法林和胰岛素等;有精神病史的患者应用本药应予以注意,并应给予相应建议;尚无癫痫患者应用本品的临床经验;治疗结束时,最多有 3%的患者出现易怒、吸烟渴求、抑郁和(或)失眠等症状,这些症状与停止应用本品相关;处方医生应告知患者相关信息,并考虑与患者讨论是否需逐渐减量;对驾驶和操作机器的能力可能具有轻至中度的影响。

5.4 可乐定 可乐定为 α2-肾上腺素能受体激动剂,可减少戒断期中枢蓝斑部位去甲肾上腺素能神经元放电,进而减轻戒断症状中交感神经系统功能亢进的症状。可乐定具有降血压作用,因此其使用受到限制,一般只用于较重的烟草依赖者。

5.5 去甲替林 去甲替林是三环类抗抑郁剂,具有抗胆碱和拟肾上腺素能作用,能提高情绪、减轻焦虑和改善睡眠等,提高戒烟疗效,但冠心病患者慎用。