李勇 李占虎 靳博伟 李原 张宏博 苏亚坤 闫小菊

【摘要】 背景 急性冠脉综合征（ACS）是威胁人类健康的常见心血管疾病，严重的冠状动脉病变及心肌纤维化影响患者预后。应用无创血清学指标评估冠状动脉病变程度和心肌纤维化有助于ACS患者早期危险分层及治疗管理。目的 探讨ACS患者血清补体C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白5（CTRP5）水平与冠状动脉病变程度、心肌纤维化相关蛋白指标的关系，为临床判断冠状动脉病变程度和心肌纤维化提供指导。方法 选取2021年2月—2022年2月在衡水市人民医院心血管内科住院阻塞性狭窄的ACS患者184例，另选取同期行冠状动脉造影未见明显阻塞性狭窄的100例ACS患者作为对照。收集患者一般资料，行多普勒超声心动图检查，测定血清CTRP5、Ⅰ型前胶原（PC Ⅰ）、Ⅲ型前胶原（PC Ⅲ）。将阻塞性狭窄的ACS患者按照临床诊断标准分为不稳定型心绞痛（UA）组（n=67）、ST段抬高型心肌梗死（STEMI）组（n=57）和非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）组（n=61）；根据冠状动脉造影病变支数分为单支病变组（n=42）、双支病变组（n=69）和三支病变组（n=73）。根据SYNTAX Ⅱ评分标准分为低危组（n=77）、中危组（n=73）和高危组（n=34）。根据PC Ⅰ中位数分为低PC Ⅰ水平组（n=95）和高PC Ⅰ水平组（n=89），依据PC Ⅲ中位数分为低PC Ⅲ水平组（n=93）、高PC Ⅲ水平组（n=91）。采用多因素Logistic回归分析探究冠状动脉病变程度的影响因素。绘制受试者工作特征（ROC）曲线分析血清CTRP5对冠状动脉病变程度的诊断价值。结果 ACS患者白细胞计数、中性粒细胞计数、中性粒细胞/淋巴细胞比值、空腹血糖（FBG）、超敏肌钙蛋白I、血清CTRP5、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、PC Ⅰ、PC Ⅲ水平高于对照患者（P<0.05）。NSTEMI组、STEMI组患者血清CTRP5、hs-CRP高于UA组（P<0.05）。三支病变组患者血清CTRP5、PC Ⅰ、PC Ⅲ、hs-CRP水平高于单支病变组、双支病变组（P<0.05）。高危组患者血清CTRP5、PC Ⅰ、PC Ⅲ、hs-CRP水平高于低危组、中危组（P<0.05）。高PC Ⅰ水平组血清CTRP、hs-CRP水平高于低PC Ⅰ水平组（P<0.05）。高PC Ⅲ水平组血清CTRP、hs-CRP水平高于低PC Ⅲ水平组（P<0.05）。多因素Logistic回归分析结果显示，FBG、hs-CRP和CTRP5升高是冠状动脉多支病变的危险因素（P<0.05）。血清CTRP5、hs-CRP、FBG预测冠状动脉多支病变的ROC曲线下面积（AUC）分别为0.736（95%CI=0.678～0.794）、0.687（95%CI=0.625～0.748）、0.649（95%CI=0.585～0.713）。结论 血清CTRP5水平对ACS患者冠状动脉病变程度具有较好的预测价值，且CTRP5水平升高与心肌纤维化的发生可能存在关联。

【关键词】 冠心病；急性冠脉综合征；心内膜心肌纤维化症；补体C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白5

【中图分类号】 R 541.4 【文献标识码】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0904

Correlation between Serum Complement C1q/Tumor Necrosis Factor-related Protein 5 Levels and the Severity of Coronary Artery Lesions and Myocardial Fibrosis Markers in Patients with Acute Coronary Syndrome

LI Yong*，LI Zhanhu，JIN Bowei，LI Yuan，ZHANG Hongbo，SU Yakun，YAN Xiaoju

Department of Cardiology，Hengshui People's Hospital，Hengshui 053000，China

*Corresponding author：LI Yong，Chief physician；E-mail：hsliyong2008@163.com

【Abstract】 Background Acute coronary syndrome（ACS）represents a common cardiovascular disease that poses a significant threat to human health，with severe coronary artery lesions and myocardial fibrosis affecting patient prognosis. The use of non-invasive serological markers to assess the severity of coronary artery lesions and myocardial fibrosis can aid in the early risk stratification and management of ACS patients. Objective This study aimed to explore the relationship between serum levels of complement C1q/tumor necrosis factor-related protein-5（CTRP5）and the severity of coronary artery lesions，as well as myocardial fibrosis markers in ACS patients，to provide guidance for the clinical assessment of coronary artery lesion severity and myocardial fibrosis. Methods A total of 184 patients with obstructive stenosis admitted to the Department of Cardiology，Hengshui People's Hospital from February 2021 to February 2022 were selected，along with 100 ACS patients without significant obstructive stenosis undergoing coronary angiography in the same period as controls. General patient data were collected，Doppler echocardiograms were performed，and serum levels of CTRP5，procollagen type Ⅰ（PC Ⅰ），and procollagen type Ⅲ（PC Ⅲ）were measured. The patients with obstructive stenosis were divided into unstable angina（UA）group（n=67），ST-segment elevation myocardial infarction（STEMI）group（n=57），and non-ST-segment elevation myocardial infarction（NSTEMI）group（n=61）；based on the number of coronary artery lesions，they were categorized into single-vessel disease group（n=42），double-vessel disease group（n=69），and triple-vessel disease group（n=73）. According to the SYNTAXⅡ score，they were classified into low-risk（n=77），intermediate-risk（n=73），and high-risk（n=34）groups. Based on the median levels of PCⅠ，patients were divided into low PCⅠ level group（n=95）and high PC I level group（n=89）；similarly，based on PCⅢ median levels，into low PCⅢ level group（n=93）and high PCⅢ level group（n=91）. Multiuariate Logistic regression analysis was used to explore the influencing factors of coronary artery lesion severity. Receiver operating characteristic（ROC）curves were drawn to analyze the diagnostic value of serum CTRP5 for coronary artery lesion severity. Results In ACS patients，white blood cell count，neutrophil count，neutrophil-to-lymphocyte ratio，fasting blood glucose（FBG），high-sensitivity cardiac troponin Ⅰ，serum CTRP5，hypersensitive C-reactive protein（hs-CRP），PC Ⅰ，and PC Ⅲ levels were higher than in control patients（P<0.05）. Serum CTRP5 and hs-CRP levels in the NSTEMI and STEMI groups were higher than in the UA group（P<0.05）. The triple-vessel disease group had higher serum CTRP5，PC Ⅰ，PC Ⅲ，and hs-CRP levels than the single-vessel and double-vessel disease groups（P<0.05）. High-risk group patients had higher serum CTRP5，PCⅠ，PCⅢ，and hs-CRP levels compared to low-risk and intermediate-risk groups（P<0.05）. The high PC I level group had higher serum CTRP5 and hs-CRP levels compared to the low PC Ⅰ level group（P<0.05）. The high PC Ⅲ level group had higher serum CTRP5 and hs-CRP levels compared to the low PC Ⅲ level group（P<0.05）. Multivariate Logistic regression analysis showed that increased levels of FBG，hs-CRP，and CTRP5 were risk factors for multivessel coronary artery disease（P<0.05）. The areas under the ROC curve（AUC）for predicting multivessel coronary artery disease by serum CTRP5，hs-CRP，and FBG were 0.736（95%CI=0.678-0.794），0.687（95%CI=0.625-0.748），and 0.649（95%CI=0.585-0.713），respectively. Conclusion Serum CTRP5 levels have good predictive value for the severity of coronary artery lesions in ACS patients，and elevated levels of CTRP5 are potentially associated with the occurrence of myocardial fibrosis.

【Key words】 Coronary disease；Acute coronary syndrome；Endomyocardial fibrosis；C1q/tumor necrosis factor-related protein-5

急性冠状动脉综合征（ACS）是威胁人类健康的常见心血管疾病。冠状动脉狭窄或闭塞后心肌细胞发生缺血和坏死，进而导致心肌纤维化（MF），MF是心功能不全的病理基础。冠状动脉病变程度越严重，尤其是左主干和三支病变（右冠状动脉、左冠状动脉前降支、左冠状动脉回旋支）患者更容易发生心功能不全。冠状动脉造影、心肌组织学或心脏核磁检查前能用无创、经济的血清学指标评估冠状动脉病变程度和MF更有助于ACS患者早期危险分层。炎症在冠状动脉粥样硬化、MF发生、发展过程中起着重要作用［1-2］。补体C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白（CTRP）5是一种与脂联素高度同源的脂肪细胞因子，在调节代谢、心血管功能及炎症反应方面发挥着一定作用。脂肪因子还构成促进或抑制MF的调节网络，参与MF的发生、发展［3-4］。CTRP5与冠状动脉病变程度和MF的相关研究较少，本研究主要探讨CTRP5与ACS患者冠状动脉病变程度及MF蛋白指标的相关性，为临床判断冠状动脉病变严重程度和MF提供借鉴。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2021年2月—2022年2月在衡水市人民医院心血管内科住院阻塞性狭窄的ACS患者184例。纳入标准：（1）ACS符合《急性冠脉综合征急诊快速诊治指南（2019）》［5］中的诊断标准；（2）冠状动脉造影三支主要冠状动脉任何一支狭窄≥50%；（3）签署知情同意书。排除标准：（1）既往接受过经皮冠状动脉介入治疗（PCI）或冠状动脉旁路移植术（CABG）；（2）心肌病、严重心脏瓣膜病、严重心功能不全［左心室射血分数（LVEF）<35%］；（3）严重肝肾功能不全；（4）急、慢性炎症性疾病；（4）甲状腺疾病、血液系统疾病、恶性肿瘤、结缔组织疾病。另选取同期行冠状动脉造影未见明显阻塞性狭窄的100例ACS患者作为对照。本研究经衡水市人民医院伦理委员会批准（伦理审批号：2021-1-017），患者均自愿参加本研究。

1.2 研究方法

1.2.1 分组：根据临床诊断标准［5］将阻塞性狭窄的ACS患者分为不稳定型心绞痛（UA）组（n=67）、ST段抬高型心肌梗死（STEMI）组（n=57）和非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）组（n=61）；根据冠状动脉造影病变支数分为单支病变组（n=42）、双支病变组（n=69）和三支病变组（n=73）。根据SYNTAX Ⅱ评分标准分为低危组（≤22分，n=77）、中危组（23～32分，n=73）和高危组（≥33分，n=34）［6］。根据Ⅰ型前胶原（PC Ⅰ）中位数分为低PC Ⅰ水平组（PC Ⅰ<175.30 ng/mL，n=95）和高PC Ⅰ水平组（PC Ⅰ≥175.30 ng/mL，n=89），依据Ⅲ型前胶原（PC Ⅲ）中位数分为低PC Ⅲ水平组（PC Ⅲ<88.80 ng/mL，n=93）、高PC Ⅲ水平组（PC Ⅲ≥88.80 ng/mL，n=91）。

经桡动脉途径行冠状动脉造影。记录冠状动脉病变位置及数目、病变狭窄程度、病变长度。血管狭窄超过相应血管直径50%为有效计算支数。钝缘支狭窄纳入回旋支统计，对角支狭窄纳入前降支统计，计算每位患者累及血管的总支数。单纯左主干狭窄纳入双支病变组，左主干合并右冠脉狭窄纳入三支病变组。患者SYNTAX Ⅱ评分根据SYNTAX官网（http：//www.syntaxcore.com）上计算器得出。

1.2.2 一般资料收集：记录患者的年龄、性别、BMI、吸烟（定义为连续或累计吸烟6个月以上）、高血压、糖尿病；实验室指标：总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、空腹血糖（FBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、超敏肌钙蛋白I（hs-cTnI）、白细胞计数（WBC）、中性粒细胞计数（NC）、淋巴细胞计数（LC），并计算中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）。

患者左侧卧位平静呼吸，从胸骨旁左室长轴切面进行多普勒超声心动图检查，连续测量3个心动周期并计算平均值。收集指标包括左心房内径（LAD）、左心室舒张末期内径（LVEDD）、舒张期左心室后壁厚度（LVPW）、舒张期室间隔厚度（IVS）、LVEF。

1.2.3 血清标本收集及CTRP5、PC Ⅰ、PC Ⅲ检测

患者于入院后次日及入院后第7天清晨空腹抽取肘正中静脉血4 mL，混匀后3 500 r/min离心10 min，离心半径10 cm，取上层清液，置于-70 ℃冰箱待测。应用酶联免疫吸附法（ELISA）测定血清CTRP5、PC Ⅰ、PC Ⅲ，按照试剂盒说明书进行操作。

1.3 统计学分析

应用SPSS 25.0软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以（x-±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析，组间多重比较用SNK-q检验；不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验，多组间比较采用Kruskal-wallis H检验；计数资料用［例（%）］表示，组间比较采用χ2检验。采用多因素Logistic回归分析探究ACS患者冠状动脉病变程度的影响因素。绘制受试者工作特征（ROC）曲线分析血清CTRP5对冠状动脉病变程度的诊断价值。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 ACS患者与对照患者基线资料比较

ACS患者WBC、NC、NLR、FBG、hs-cTnI高于对照患者，差异有统计学意义（P<0.05）。两组患者年龄、性别、吸烟、BMI、高血压、糖尿病、LC、TC、TG、LDL-C、BUN、Scr、HbA1c、LAD、LVEDD、LVPW、IVS、LVEF比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2 ACS患者与对照患者血清CTRP5、hs-CRP、PC Ⅰ、PC Ⅲ水平比较

ACS患者血清CTRP5、hs-CRP、PC Ⅰ、PC Ⅲ水平高于对照患者，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.3 UA组、NSTEMI组与STEMI组患者血清CTRP5、PC Ⅰ、PC Ⅲ、hs-CRP水平比较

UA组、NSTEMI组与STEMI组患者血清CTRP5、hs-CRP比较，差异有统计学意义（P<0.05）。组内两两比较结果示NSTEMI组、STEMI组患者血清CTRP5、hs-CRP高于UA组，差异均有统计学意义（P<0.05）。UA组、NSTEMI组与STEMI组患者血清PC Ⅰ、PC Ⅲ水平比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表3。

2.4 单支病变组、双支病变组与三支病变组患者血清CTRP5、PC Ⅰ、PC Ⅲ、hs-CRP水平比较

单支病变组、双支病变组与三支病变组患者血清CTRP5、PC Ⅰ、PC Ⅲ、hs-CRP水平比较，差异有统计学意义（P<0.05）。组内两两比较结果示，三支病变组患者血清CTRP5、PC Ⅰ、PC Ⅲ、hs-CRP水平高于单支病变组、双支病变组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表4。

2.5 低危组、中危组与高危组患者血清CTRP5、PC Ⅰ、PC Ⅲ、hs-CRP水平比较

低危组、中危组与高危组患者血清CTRP5、PC Ⅰ、PC Ⅲ、hs-CRP水平比较，差异有统计学意义（P<0.05）。组内两两比较结果示，高危组患者血清CTRP5、PC Ⅰ、PC Ⅲ、hs-CRP水平高于低危组、中危组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表5。

2.6 低PC Ⅰ水平组和高PC Ⅰ水平组血清CTRP、hs-CRP水平比较

高PC Ⅰ水平组血清CTRP、hs-CRP水平高于低PC Ⅰ水平组，差异有统计学意义（P<0.05），见表6。

2.7 低PC Ⅲ水平组和高PC Ⅲ水平组血清CTRP、hs-CRP水平比较

高PC Ⅲ水平组血清CTRP、hs-CRP水平高于低PC Ⅲ水平组，差异有统计学意义（P<0.05），见表7。

2.8 冠状动脉多支病变影响因素的多因素Logistic回归分析

以冠状动脉病变支数（赋值：双支病变或三支病变=1，单支病变=0）为因变量，单因素分析差异有统计学意义及有临床意义的变量（WBC、NC、NLR、FBG、hs-CRP、hs-cTnI、CTRP5，赋值均为实测值）为自变量，进行多因素Logistic回归分析，结果显示，FBG、hs-CRP和CTRP5升高是冠状动脉多支病变的危险因素（P<0.05），见表8。

2.9 FBG、hs-CRP、CTRP5预测冠状动脉多支病变的ROC曲线

血清CTRP5、hs-CRP、FBG预测冠状动脉多支病变的ROC曲线下面积（AUC）分别为0.736、0.687、0.649，灵敏度分别为0.831、0.770、0.634，特异度分别为0.910、0.873、0.613。血清CTRP5预测冠状动脉多支病变的截断值为8.09 ng/mL，见表9、图1。

3 讨论

ACS患者常存在多支、弥漫冠状动脉病变，尤其是NSTEMI患者［7］。多支病变患者血运重建相对复杂，心功能不全出现更早。冠状动脉造影是评估冠状动脉狭窄程度的“金标准”，但其具有一定创伤性，价格相对较高，不易被患者所接受，寻找简单、经济和有效反映冠状动脉病变程度的血清学指标具有一定的临床意义。

CTRP5是与脂联素高度同源的一种脂肪细胞因子，在调节糖脂代谢、炎症反应和血管内皮功能等方面发挥重要作用。研究发现，CTRP5通过激活转化生长因子β、Notch1、Hedgehog等多种信号通路促进血管平滑肌细胞生长、迁移和炎症，与支架内再狭窄有关［8-9］。CTRP5还可上调12/15-脂氧合酶的表达，促进LDL-C转运和氧化，在动脉粥样硬化病变发展过程中起促进作用［10］。急性心肌梗死时CTRP5表达上调，其过表达能显著降低心肌细胞凋亡，心肌梗死面积减小和心功能改善［11］。本研究对184例ACS患者进行观察和分析，结果发现ACS患者血清CTRP5水平明显高于对照患者，与传统炎症指标hs-CRP变化一致，提示血清CTRP5在ACS发病过程中起着一定作用。NSTEMI和STEMI患者血清CTRP5、hs-CRP水平均高于UA患者，但两组患者间血清CTRP5、hs-CRP水平差异无统计学意义，提示NSTEMI和STEMI患者较UA患者炎症反应程度可能更高，血清CTRP5水平可能在一定程度上能反映ACS患者病情，对病情的评估有一定价值。

以往研究认为CTRP家族成员通过调节内皮功能、炎症反应和糖脂代谢等影响冠状动脉疾病进展。BABAPOUR等［12］的研究发现CTRP12与急性心肌梗死和稳定性心绞痛冠状动脉程度有关。另有研究报道血清CTRP1水平与Gensini评分呈正相关，而CTRP2、CTRP13、CTRP15水平与Gensini评分呈负相关。相比其他CTRP家族成员，CTRP1、CTRP15与冠状动脉狭窄严重程度相关性更紧密［9］。本研究观察CTRP5与ACS患者冠状动脉病变程度的关系，结果发现，随着冠状动脉病变支数和SYNTAX Ⅱ评分的增加，血清CTRP5水平呈升高趋势。Logistic回归分析显示CTRP5、FBG、hs-CRP是影响冠状动脉病变程度的独立危险因素。以上结果提示CTRP5在一定程度上能反映冠状动脉病变严重程度。

冠状动脉狭窄或闭塞后出现相应心肌节段炎症细胞浸润，继而形成局部MF。PC Ⅰ、PC Ⅲ等细胞外基质胶原沉积是纤维化的标志。有研究发现，血清中PC Ⅰ、PC Ⅲ浓度在急性心肌梗死后3 d开始升高，5～14 d达到高峰，后逐渐下降至正常水平［1］。CTRP家族具有促进或抑制MF的作用［13-14］。本研究以7 d时的PC Ⅰ、PC Ⅲ水平为时间点观察CTRP5与MF相关蛋白指标的关系，结果发现存在冠状动脉狭窄的ACS患者7 d时血清PC Ⅰ、PC Ⅲ水平高于非阻塞性狭窄ACS患者，但UA组、NSTEMI组和STEMI组间血清PC Ⅰ、PC Ⅲ水平差异无统计学意义，可能与影响MF的因素较多、未能动态观察指标变化有一定关系。高水平PC Ⅰ、PC Ⅲ组患者血清CTRP5水平更高，提示CTRP5可能与ACS患者MF有关，有可能成为评估MF的另一血清学指标。本研究是受条件限制未能应用心脏核磁来准确评估CTRP5对MF的影响。炎症不仅与冠状动脉粥样硬化病变有关，也与MF相关［15］。多种炎症细胞因子通过影响心脏成纤维细胞分化影响心室重构过程［16］。不同的冠状动脉病变程度和PC Ⅰ、PC Ⅲ各组血清hs-CRP也有明显差异，且CTRP5与hs-CRP具有明显相关性，提示CTRP5可能通过促炎作用影响冠状动脉病变和MF。

综上所述，血清CTRP5水平对ACS患者冠状动脉病变程度具有较好的预测价值，其与MF具有关联性。本研究局限性：本研究是单中心、回顾性研究，样本量有限，需更多中心和大样本观察CTRP5对ACS患者冠状动脉病变程度和MF的评估能力。

作者贡献：李勇负责研究设计、论文撰写；靳博伟负责研究实施；李原、张宏博、苏亚坤负责数据收集、管理及统计学分析；李占虎、闫小菊负责研究质量控制。

本文无利益冲突。

参考文献

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（本文编辑：邹琳）

*通信作者：李勇，主任医师；E-mail：hsliyong2008@163.com

基金项目：河北省医学科学研究课题（20220456）

引用本文：李勇，李占虎，靳博伟，等. 急性冠脉综合征患者血清补体C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白5水平与冠状动脉病变程度及心肌纤维化蛋白指标的相关性研究［J］. 中国全科医学，2024，27（27）：3365-3371. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0904. ［www.chinagp.net］

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? Editorial Office of Chinese General Practice. This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 license.