樊敏捷 陈超英 吴红花 梁 静 彭英霞 徐朝久

1 吉首大学医学院,湖南省吉首市 416000; 2 吉首大学医学院第一附属医院

肺癌仍然是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一,肺腺癌是所有肺癌中最主要的病理类型,其临床特性之一为容易发生远处转移,常见转移部位为骨、脑、肾上腺和肝脏等,发生乳腺转移的非常少见,间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic lymphoma kinase,ALK)阳性肺腺癌合并乳腺转移的尚未见报道。我院于2020年3月收治1例ALK阳性肺腺癌并同侧乳腺转移患者,现将其诊治经过进行汇总,并结合相关文献报道如下。

1 病例资料

患者女,41岁。因发现左乳肿块10余天于2020年3月8日入我院治疗。既往体健,无吸烟饮酒史。入院体查:双乳腺外观正常,未见橘皮样外观及酒窝征。双乳头无凹陷,无明显溢液,左乳约2点钟位置距离乳头约6cm处可扪及一约1.5cm×1.5cm×1.0cm大小肿块,质韧,边界清楚,活动度好,无压痛,双侧腋窝未扪及肿大淋巴结。心肺正常。腹平软,肝脾未扪及。全身骨骼无压痛。门诊辅助检查:乳腺彩超:左乳外上方低回声结节(2点,15mm×14mm×11mm),BI-RADS4a类。入院后检查:癌胚抗原7.88ng/mL,糖类抗原125 144.40U/mL,糖类抗原15-3 102.10U/mL。颈部淋巴结彩超检查:双侧颈部多发淋巴结肿大。双乳腺及引流区淋巴结彩超检查:左乳实性结节(BI-RADSIV类);右侧腋窝及右锁骨下区数枚小淋巴结声像;左乳1～2点钟乳腺边缘区临近左腋窝区腺体层内可见范围约15mm×13mm×12mm实性结节,形态尚规则,边界清,内回声欠均质,未见明显钙化及液化。胸部CT平扫+增强+成像:双肺多发结节灶,大者直径3.0cm,考虑转移性肺癌,左上肺周围型肺癌并肺内转移;左肺门、纵隔内淋巴结肿大,考虑转移。肝胆脾CT平扫+增强+成像:(1)肝S6段病变:转移瘤?不典型血管瘤?(2)肝内多发囊肿;(3)右中肺及双下肺多发病变。骨扫描及颅脑MRI未见转移征象。

2020年3月9日于本院行左乳肿块切除术,同周边少许腺体组织一并切除肿块,镜下见肿瘤细胞排列成片状、巢团状、条索状及少量不典型腺样,个别细胞内见黏液细胞,细胞胞浆丰富,嗜酸性,部分核仁明显,核分裂易见,伴灶性坏死。见图1。术后病理示:(左乳)结合HE形态及免疫组化结果,符合腺癌,考虑肺来源。IHC:P53(±)、NM23(±)、P120(+)、E-cd(+)、EGFR(+++)、TTF-1(+)、NapsinA(+)、ER(-)、PR(-)、C-erbB-2(-)、AR(-)、CK5/6(-)、Ki-67(15%+)、Villin(-)、CK20(-)、GATA3(-)、Glypican-3(-)。左上肺肿块穿刺活检纤维组织内镜下见大小不等排列呈巢团状及不典型腺样异型上皮,细胞胞浆丰富,嗜酸性,可见细胞内黏液。见图2。活检病理示:(左上肺)低分化腺癌,考虑肺来源。IHC:CK7(+)、CK20(-)、TTF-1(+)、GATA-3(+)。

图1 左乳肿块HE染色

图2 左上肺肿块穿刺活检纤维组织 HE染色

2020年3月26日分子检测结果显示:EML4基因第6外显子和ALK基因第20外显子融合突变,突变丰度24.06%。见图3。入院诊断“原发性支气管肺癌低分化腺癌并肺门、纵隔淋巴结转移、并肺内、肝、左侧乳腺转移T2N2M1Ⅳ期ALK(+)”。

图3 HE染色示EML4基因第6外显子和ALK基因第20外显子融合突变

2020年3月开始予口服克唑替尼靶向治疗,0.25g/次,2次/d,定期复查病情稳定。2020年8月复查示脑内多发转移。见图4。肺部及其他转移灶保持稳定,遂在继续口服克唑替尼靶向治疗的基础上行颅脑放疗,95% PTV=40Gy/2.0Gy/20F,95% PGTV=60GY/2.0Gy/30F。2021年4月出现颅内进展,在上级医院行颅脑伽马刀治疗。2022年2月复查胸部增强CT及颅脑磁共振提示肿瘤基本稳定。2022年6月患者出现咳嗽咳痰加重,伴活动后气促不适,完善胸部增强CT提示左上肺叶周围型肺Ca较前进展、左下肺高密度结节灶性质待定[转移性病变?炎性病变(真菌感染)?]。予以抗感染治疗4d后患者胸闷气促症状加重,进一步完善肺动脉血管造影提示肺栓塞,患者转上级医院进一步治疗,2022年7月随访患者已去世,总生存时间为28.3个月。

图4 颅脑MRI示脑桥、右侧颞叶、小脑半球、右侧基底节区信号改变

2 讨论

肺腺癌容易发生远处转移,其远处转移常发生在骨、脑、肾上腺和肝脏等,当原发性肿瘤转移到女性生殖系统时,最常见的部位是卵巢和阴道,但很少发生在乳房或子宫颈,其发生率仅0.2%～1.3%[1]。研究发现肺腺癌主要通过淋巴结转移至乳腺且同侧转移更为多见,机制为乳腺外肿瘤首先在壁层胸膜进行种植,继而通过胸壁淋巴管侵袭同侧腋窝淋巴结,最后通过逆行淋巴管向同侧乳腺转移[2]。

ALK是胰岛素受体超家族中的酪氨酸激酶受体,2号染色体短臂倒置中的ALK和棘皮动物微管相关蛋白样4(EML4)易位并产生融合型蛋白酪氨酸激酶EML4-ALK,3%～7%的肺腺癌患者可见EML4-ALK融合。肺腺癌合并ALK阳性患者共同的临床特征包括:年轻、不吸烟或轻度吸烟、不伴有EGFR或KRAS突变、易发生脑部转移[3-4]。虽然ALK在肺癌中发生率低,但经过ALK酪氨酸激酶抑制剂(Anaplastic lymphoma kinase-tyrosine kinase inhibitors,ALK-TKI)靶向治疗可获得显著生存获益等特性,被称为肺癌驱动基因中的“钻石突变”。研究显示,晚期ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者使用ALK-TKI治疗的5年生存率甚至超过60%[5]。目前国内可用的ALK-TKI包括第一代ALK-TKI克唑替尼,第二代ALK-TKI塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼和布格替尼,以及三代ALK-TKI洛拉替尼。在ALK-TKI临床应用之前,化疗是ALK阳性NSCLC患者主要的治疗手段,但中位无进展生存时间只有7～8个月。第一代ALK-TKI在Ⅲ期临床试验中的中位PFS为10.9个月,第二代ALK-TKI将中位PFS延长到34.8个月,第三代ALK-TKI洛拉替尼的中位PFS经3年随访后尚未达到[4-6],显示出更佳的疗效。对于ALK阳性晚期NSCLC一线治疗,临床医生应基于国内外权威指南,综合考量药物的疗效和安全性,以及患者的疾病特征、ECOGPS评分、患者意愿和家庭经济条件等因素,做出恰当的选择。同时需要注意尽管多种ALK-TKI的应用大幅延长了ALK阳性NSCLC患者的总生存时间,但几乎所有患者最终不可避免地产生耐药。对于ALK-TKI耐药的寡进展/中枢神经系统(Central nervous system,CNS)进展的患者可继续服用原ALK-TKI,并针对局部病灶进行治疗[7]。

本患者入院后经影像学、病理检查及基因检测结果,诊断“原发性支气管肺癌左上肺周围型腺癌T4N2M1Ⅳ期(对侧肺、左侧乳腺、肝转移)ALK(+)”明确,根据患者的经济条件及患者意愿选用一代ALK-TKI(克唑替尼)靶向治疗,6个月后出现颅内多发转移,且出现头痛症状,其他病灶控制稳定,故在原TKI治疗基础上开始头颅局部放疗。8个月后患者脑转移瘤较前进展,继在上级医院行颅脑伽马刀治疗,最后因并发肺部感染及肺栓塞后去世,总生存时间28.3个月。其疗效欠佳的原因可能有:(1)一线用一代ALK-TKI,第一代ALK-TKI与传统化疗相比,有了一定的生存改善,但克唑替尼血脑屏障通过率较低,大部分患者易出现脑转移,而对于脑转移的患者,克唑替尼的疗效往往不佳。(2)该患者合并有乳腺转移。一项研究收集了169例不同类型非乳腺来源的实体瘤晚期患者,经研究发现实体肿瘤乳腺转移后的患者平均中位生存期为10个月(1～192个月)[8],是降低患者生存期的独立因素;且乳腺转移患者往往合并有其他部位的广泛转移,如颅脑、骨骼、肾上腺、肺部、肝脏等[9],所以转移至乳腺的实体瘤患者总体预后较差,大部分患者在发现乳腺转移后生存期不超过1年[10-12]。(3)存在合并症。

总的说来,肺癌发生乳腺转移非常少见,且ALK阳性肺腺癌并乳腺转移的尚未见报道。对于肺腺癌特别是ALK融合突变的肺腺癌患者,分期检查时应注意乳腺的检查。乳腺转移可能为肺癌的不良预后因素之一,肺癌并乳腺转移患者应采取更加积极的治疗策略,针对ALK阳性肺腺癌并乳腺转移患者,二、三代ALK-TKI的使用应该为首选。同时,在临床实践中应注重肿瘤治疗的全程化管理,注意肿瘤治疗不良反应及并发症的防治,以使患者获得更长的生存期及更好的生活质量。