毛新奇 田洁 刘秀梅 陈楠

摘 要 目的：探讨泌尿系统念珠菌病继发念珠菌血症的药物治疗方案及监护重点。方法：临床药师参与3例泌尿系统念珠菌病继发念珠菌血症患者的会诊，制订抗感染方案，调整给药剂量，并实施药学监护。结果：3例念珠菌血症患者中，2例血培养检出白色假丝酵母，1例检出近平滑假丝酵母，经临床药师调整给药方案后患者感染得到控制。结论：临床药师参与临床药物治疗，可充分发挥其专业特长，为患者提供个体化用药方案，确保了用药的安全性、有效性。

关键词 临床药师 念珠菌血症 泌尿系统感染 药学实践

中图分类号：R519.3； R978.5 文献标志码：B 文章编号：1006-1533（2024）03-0067-04

引用本文 毛新奇， 田洁， 刘秀梅， 等. 临床药师参与泌尿系统念珠菌病继发念珠菌血症治疗的药学实践[J]. 上海医药， 2024， 45（3）： 67-70； 79.

基金项目：河南省医学科技攻关项目（LHGJ 20200682、2018020846）；郑州市社会科学调研课题（ZSLX20210264）

Pharmaceutical practice of clinical pharmacists participating in the treatment of candidemia secondary to urinary candidiasis

MAO Xinqi1， TIAN Jie2， LIU Xiumei1， CHEN Nan1

[1. Department of Pharmacy， the Fifth Clinical Medical College of Henan University of Chinese Medicine （Zhengzhou Peoples Hospital）， Zhengzhou 450003， China； 2. Department of Pharmacy， Henan Childrens Hospital， Zhengzhou 450018， China]

ABSTRACT Objective： To explore the pharmacological regimen and monitoring priorities of candidaemia secondary to urinary candidiasis. Methods： Clinical pharmacists participated in the consultation of 3 patients with urinary candidiasis secondary to candidaemia， formulated anti-infective regimens， adjusted the dosage of drug use and implemented pharmacological monitoring. Results： Candida albicans and Candida proximalis were detected by blood culture in two cases and one case of candidaemia， and the patients infections were controlled after the clinical pharmacist adjusted the dosing regimen. Conclusion： Clinical pharmacists can give full play to their professional expertise when participating in clinical drug therapy， provide patients with individualized medication regimens and ensure the safety and effectiveness of medication.

KEY WORDS clinical pharmacist； candidemia； urinary tract infection； pharmacy practice

念珠菌血癥是最常见的血流感染之一，也是医院内侵袭性真菌感染及住院患者发病和死亡的主要原因[1]。由于念珠菌血症死亡率高[2]，抗真菌药物大多存在不良反应较大、药物相互作用较多等特点，其个体化治疗方案的制订尤为重要。临床药师的参与可帮助临床医生优化治疗方案，提高治疗效果。本文介绍临床药师参与的3例郑州人民医院收治的尿路假丝酵母感染继发念珠菌血症病例的治疗经验，为临床治疗提供参考。

1 病史摘要及治疗经过

1.1 病例1

1.1.1 基本信息

患者，女，65岁，体质量47 kg。以“右侧输尿管结石碎石术+输尿管支架置入术后2月余，发热2 d”为主诉入院。既往史：2型糖尿病4年，血糖控制欠佳。入院诊断：输尿管支架置入术后，泌尿系感染，2型糖尿病。

1.1.2 主要治疗过程及药学监护

第1日（d1），患者体温40.3 ℃，右肾区叩击痛，予哌拉西林他唑巴坦4.5 g q12h ivgtt治疗，行血、尿细菌培养。第4日（d4），患者仍有发热，体温39.8 ℃，尿常规：白细胞计数（white blood cell count， WBC）1 031/μL，酵母计数205/μL。尿培养示：近平滑假丝酵母，对氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑耐药，两性霉素B中介，氟胞嘧啶敏感。血培养阴性。医师调整抗感染方案为氟康唑注射液0.4 g qd ivgtt，首剂加倍，联合氟胞嘧啶片0.5 g qid po。第7日（d7），患者体温40℃。血常规：WBC 14.0×10⁹/L，中性粒细胞占比（N%）85%。第10日（d10），近2日体温正常，第2次血培养检出近平滑假丝酵母，药敏与尿培养结果一致。第11日（d11），患者再次发热，体温38.6 ℃，血常规：WBC 12.5×10⁹/L，N% 82%，C-反应蛋白（C-reaction protein， CRP）14.7 mg/L。临床药师会诊建议换用氟胞嘧啶注射液2.5 g q12h ivgtt，氟康唑增加剂量为0.8 g qd，同时建议取出输尿管支架管去除感染源。第12日（d12），血常规：WBC 12.2×10⁹/L，N% 79%，CRP 57.6 mg/L，降钙素原（procalcitonin， PCT）1.9 ng/mL，尿常规：WBC 30/μL。医师为患者更换输尿管支架管，术中发现支架管上覆盖大量絮状物，支架管行病原学培养。术后患者再次发热，最高体温40 ℃，行外周血培养。第14日（d14），患者体温39.5 ℃。血常规：WBC 9.6×10⁹/L，N% 75%，CRP 101.0 mg/L，PCT 11.0 ng/mL。第15日（d15），生化：谷丙转氨酶（alanine aminotransferase， ALT）441 U/L，门冬氨酸氨基转移酶（aspartate transaminase， AST）209 U/L，碱性磷酸酶（alkaline phosphatase， ALP）683 U/L，谷酰转肽酶（γ-glutamyltransferase， GGT）301 U/L，总胆红素（total bilirubin， TBil）53.3 μmol/L。支架管及外周血再次培养出近平滑假丝酵母。全院会诊时，药师考虑患者肝功能损伤很可能为药物引起，建议停用氟康唑，更换为卡泊芬净50 mg qd ivgtt，首剂70 mg，同时建议请眼科会诊，行眼底检查，排除假丝酵母性眼内炎，每周2次复查血培养。第16日（d16），尿培养：少量近平滑假丝酵母，眼科会诊行眼底检查未见异常。第25日（d25），血常规：WBC 11.2×109/L，PCT 1.3 ng/mL，患者血培养阴性2周，考虑疗程足够，停用卡泊芬净及氟胞嘧啶，肝功能恢复正常，患者出院。

1.2 病例2

1.2.1 基本信息

患者，女，73岁，体质量55 kg。主因“左侧腰背部疼痛1 d”入院。患者1月前行“经尿道输尿管镜下左输尿管结石钬激光碎石取石术+输尿管支架置入术”，于2 d前拔除输尿管支架后出院。1 d前无诱因出现间断左侧腰背部剧烈疼痛，来院就诊。CT检查示：①左侧输尿管中段结石并梗阻；②左肾盂、左侧中上段输尿管扩张积液；③左侧肾周筋膜毛糙增厚，左输尿管壁毛糙增厚，周围可见渗出影，考虑炎性渗出性病变。既往病史：糖尿病7年、高血压5年。入院诊断：左侧输尿管中段结石并梗阻，急性肾盂肾炎。

1.2.2 主要治疗过程及药学监护

入院当天，患者最高体温39.8 ℃，血常规：WBC 17.5×10⁹/L，N% 92%，CRP 86.1 mg/L；尿常规：红细胞计数（red blood cell count， RBC）35/μL，WBC 5 280/μL，酵母计数31/μL，葡萄糖（+++），PCT 1.5 ng/mL。行尿培养及血培养后经验性予头孢唑肟抗感染，并给予吲哚美辛栓肛塞及地塞米松静推对症治疗，患者发热好转。第3日（d3），患者再次出现发热，体温39.2 ℃，血常规：WBC 11.58×10⁹/L，N% 83%；尿常规：WBC 819/μL，酵母计数13/μL；CRP 73.0 mg/L，PCT 1.2 ng/mL；尿培养及血培养回示：均培养出白色假丝酵母，对氟胞嘧啶、两性霉素、伏立康唑、伊曲康唑、氟康唑均敏感。临床药师会诊建议给予氟康唑注射液0.4 g qd ivgtt；监测G试验；复查血培养排除持续血流感染；询问眼部症状，眼科会诊行眼底检查；监测肝功能；必要时放置支架管加强引流控制感染。第6日（d6），患者未再发热，行眼底检查未发现视网膜病变。生化：GGT 415 U/L，ALP 353 U/L，ALT 60 U/L，肌酐170 μmol/L，CRP 136.0 mg/L，PCT 1.0 ng/mL。药师建议：患者肝功能异常，肾功能减退，肌酐清除率（creatinine clearance， CrCl）为22 mL/min，建议减少氟康唑剂量为0.2 g qd ivgtt。d7，为解除输尿管梗阻，行输尿管支架管置入术。第9日（d9），尿常规：WBC 42/μL，酵母计数0/μL。G试验42.5 pg/mL，PCT 0.786 ng/mL，肌酐111 μmol/L，GGT 321 U/L，ALP 226 U/L，ALT正常。复查尿培养及血培养均为阴性。治疗方案调整为氟康唑胶囊0.15 g qd po。第22日（d22），患者感染指标降至正常，肝肾功能恢复正常，血培养阴性2周，停用氟康唑，患者出院。

1.3 病例3

1.3.1 基本信息

患者，女，61岁，体质量70 kg。主因“左侧输尿管支架管置入术后1月”入院。患者1月前行“经尿道输尿管镜下左侧输尿管结石钬激光碎石取石术+左侧输尿管支架管置入术”。今为拔除输尿管支架管入院。既往史：高血压10年，糖尿病8年。入院诊断：输尿管支架置入术后，2型糖尿病，高血壓。

1.3.2 主要治疗过程及药学监护

d1，患者血常规正常，尿常规：RBC 20/μL，WBC 5 979/μL，酵母计数32/μL，糖化血红蛋白8.80%，CRP 28.2 mg/L。当日行经尿道输尿管镜下左输尿管支架拔除术，术中见膀胱内大量絮状漂浮物。围术期使用头孢西丁2 g q12h ivgtt抗感染。第2日（d2），患者下午出现发热，最高体温39.6 ℃。血常规：WBC 11.2×10⁹/L，N% 91%；尿常规：RBC 405/μL，WBC 1 630/μL，白细胞团42/μL，酵母计数9/μL；葡萄糖11.5 mmol/L，血红蛋白111 g/L，CRP 145.8 mg/L。抗菌药物调整为厄他培南 1 g qd ivgtt抗感染，行血培养及尿培养检查。d4，患者尿培养回示：白色假丝酵母，对氟胞嘧啶、两性霉素、伏立康唑、伊曲康唑、氟康唑均敏感。临床药师会诊考虑患者为泌尿系真菌感染，建议停用厄他培南，换用氟康唑0.4 g qd ivgtt抗真菌治疗。d6，患者未再发热，尿常规：RBC 26/μL，WBC 96/μL，白细胞团4/μL，酵母计数0/μL；G试验：37.5 pg/mL；血培养回示：白色假丝酵母，药敏结果与尿培养一致。d9，患者血常规、尿常规、肝功能正常，复查血培养阴性，要求出院。药师嘱其继续口服氟康唑胶囊0.3 g qd 10 d，定期复查肝功能，出院后随访患者未再发热，无肝肾功损伤等不良反应。

2 分析与讨论

2.1 尿路来源念珠菌血症的判断

念珠菌血症一旦确诊，应积极寻找和处理原发感染灶。本文3例患者尿常规中白细胞及酵母计数较高，尿培养与血培养先后培养出同一种真菌且药敏结果一致，并且排除了其他潜在的假丝酵母感染源，如中心静脉导管及胃肠道瘘等，因此考虑为尿路来源念珠菌血症。研究发现，长期留置导尿管、糖尿病、多发肾结石、输尿管狭窄、长期使用广谱抗菌药物等是泌尿系统假丝酵母感染的危险因素[3]。3例患者均患有糖尿病，有泌尿系结石手术的有创操作病史，且术后常规留置输尿管支架管，均具备泌尿系统念珠菌病的危险因素。

2.2 尿路来源念珠菌血症的治疗

2.2.1 感染源的处理

对于有肾造瘘管和支架管的假丝酵母感染患者，条件允许时建议予以拔除或置换[3-4]，这是由于假丝酵母可在导管和其他植入物中形成生物膜，单纯使用抗真菌药物难以清除病原菌，尤其是近平滑假丝酵母，能够在中心静脉导管（central venous catheter， CVC）和其他医疗植入物上形成坚韧的生物膜，从而增加假丝酵母的清除难度[5-6]。病例1在术中发现支架管上有大量絮状物，并且支架管培养出近平滑假丝酵母，在更换支架管后有所好转。

2.2.2 抗真菌药物选择

目前，国内已上市并常用于治疗侵袭性念珠菌病的抗真菌药物有三唑类药物（氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑）、棘白菌素类药物（卡泊芬净、米卡芬净）、多烯类药物（两性霉素B及其脂质制剂），以及嘧啶类药物（氟胞嘧啶）。

治疗尿路感染时，抗真菌药在尿液中达到足够浓度的能力与酵母对抗真菌药物的敏感性同样重要[7]，由于氟康唑、两性霉素B脱氧胆酸盐及氟胞嘧啶能够达到足够的尿液浓度，所以目前指南共识推荐这些抗真菌药物治疗尿路假丝酵母感染[3-4]。氟康唑因其以原型经尿排出，且血中药物浓度也较高，成为治疗敏感菌株导致的尿路感染的首选，可以单独使用[3， 8]。病例2、病例3患者培养出白色假丝酵母且对氟康唑敏感，单用氟康唑均取得很好效果。但随着非白色假丝酵母比例的增加，氟康唑的整体敏感性逐渐下降。

棘白菌素类对假丝酵母为杀菌剂，除近平滑假丝酵母外，对其他假丝酵母均有较好的杀菌效果。该类药物血清蛋白结合率高，体内分布容积小，血中浓度高，成为指南推荐的念珠菌血症的首选。但因其尿液中浓度低，因此不被推荐用于治疗泌尿系统念珠菌病[4]。

两性霉素B对绝大多数假丝酵母有较好的抗菌活性，甚至低剂量也被证明可有效治疗假丝酵母尿路感染，指南共识推荐两性霉素B 0.3～0.6 mg/（kg·d）可联合氟胞嘧啶治疗难治性感染以及耐氟康唑菌株引起的肾盂肾炎[3-4]。但两性霉素B的不良反应较多，尤其是肝毒性[9]。病例1培养出对氟康唑耐药的近平滑假丝酵母，使用氟康唑联合氟胞嘧啶治疗失败，而且患者初始治疗后出现了肝功能损伤，存在两性霉素B的用药禁忌，导致患者无法使用两性霉素B。研究发现，棘白菌素类药物虽然尿液中浓度较低，但有一定的肾组织浓度，对于尿路假丝酵母感染并发念珠菌血症的患者，也可首选棘白菌素类药物[3， 10]，并且棘白菌素类对近平滑假丝酵母形成的生物膜比氟康唑更有效[11]，患者体内有支架管，使用卡泊芬净更适合。国内近几年也有应用棘白菌素类治疗泌尿系假丝酵母感染成功的案例[12-14]。而且棘白菌素类作用于细胞壁，不良反应较少[9]，患者轻度肝功能不全不需要调整剂量。因此药师建议将氟康唑换为卡泊芬净50 mg qd ivgtt，最终取得很好的治疗效果。

2.3 药学监护重点

临床药师参与会诊后，定期到患者床头进行回访，观察患者症状、体征是否改善，追踪患者的感染指标及病原学检查结果，评估治疗效果。同时关注患者的肝肾功能变化，观察是否出现不良反应并及时调整用药方案。氟康唑作为治疗尿路真菌感染常用的三唑类药物，主要排泄途径为肾脏，接近80%剂量的药物以原型在尿中排出，CrCl≤50 mL/min时须减量使用，主要不良反应是肝功能损伤，用药期间须定期监测肝功能[15]。病例1和病例2在使用此药后均出现不同程度的肝功能损伤，病例1在停药后肝功能恢复正常。病例2同时合并肾功能损伤，药师根据病例2的肾功能情况减少剂量后患者的肝功能也逐渐恢复。

3 结语

随着广谱抗菌药的大量使用以及有创操作的增加，念珠菌血症的发生率逐渐升高。多数念珠菌血症是由内源性感染引起的，对于有泌尿系結石或手术史等的泌尿系假丝酵母感染患者可继发念珠菌血症。这类感染患者一旦确诊，应积极去除感染灶，尽早给予抗真菌药物治疗。当药敏结果显示对氟康唑敏感时，可以考虑选用经济性较好且尿中浓度高的氟康唑。对于氟康唑不敏感的菌株，在患者能耐受的情况下建议使用两性霉素B联合氟胞嘧啶。对于合并肝肾功能不全不能耐受两性霉素B的患者，也可选择更加安全的棘白菌素类。

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