程 丽,刘琼娜,蒋晶晶

(淮安市第二人民医院妇产科,江苏 淮安 223002)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)在我国发生率逐年增高,有数据显示,国内GDM发生率为1%～5%[1]。妊娠期孕妇的雌激素、孕激素分泌量增加,刺激胰岛素分泌,同时孕妇的胎盘激素会抑制胰岛素生成,形成胰岛素抵抗,极易导致孕妇血糖水平升高[2]。GDM会导致巨大儿、新生儿窘迫、新生儿高胆红素血症(neonatal hyperbilirubinemia,NHB)及死胎等并发症的发生,其中NHB在新生儿中发生率较高。有数据显示,NHB占住院新生儿疾病的20%～40%[3]。NHB是出生后7d内的新生儿再次入院治疗的最常见疾病,NHB重症患儿具有较高的致残率和死亡率[4]。长期高水平的总胆红素(total bilirubin,TBil)会影响患儿脑神经细胞代谢,引起患儿神经系统障碍,可造成胆红素脑病,给患儿中枢神经造成不可逆损伤,此外,还可对患儿心、肝、肾等重要器官产生不同程度损害[5]。因此,有效评估及预测NHB的发生,对降低NHB发生风险及改善其预后具有重要意义。本研究旨在探讨GDM孕妇血糖控制水平对NHB发生的影响,并分析血糖控制水平对NHB发病风险的预测效能,以便在一定程度上降低NHB的发病率。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象

选取2017年3月至2021年3月淮安市第二人民医院收治的GDM孕妇100例为研究对象,纳入GDM组。

纳入标准:①自然受孕;②单胎妊娠;③分娩孕周为37～42周;④符合美国糖尿病协会制定的GDM诊断标准[6]。排除标准:①无法正常沟通的孕妇;②产检或产后记录数据缺失;③妊娠前合并高血压、糖尿病者;④由已知溶血因素造成的NHB。

另选取同期在院产检分娩的妊娠期无GDM,且分娩孕周及年龄匹配的孕妇100例为对照组。

根据《新生儿高胆红素血症诊断和治疗专家共识》[7]中对NHB的诊断标准,通过新生儿经皮胆红素检测和血清总胆红素检测结果,将GDM组中符合NHB诊断标准的新生儿纳入NHB组(n=30),不符合NHB诊断标准的新生儿纳入无NHB组(n=70)。

本研究已通过淮安市第二人民医院医学伦理委员会批准(编号:KL2935),患者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1血糖的控制方法

孕妇于妊娠24～28周接受糖耐量检查,若确诊为GDM,则进行运动、饮食等干预,并在必要时给予胰岛素。每天监测患者血糖情况,患者入选研究后,连续3d密切监测血糖,空腹血糖≤5.3mmol/L、糖化血红蛋白≤6.5%、餐后2h血糖≤6.7mmol/L,认为患者血糖控制有效[8],若未达到以上要求之一,则为血糖控制不佳。

1.2.2观察指标

查阅新生儿出生记录、产科住院病历等获取临床资料。①收集产妇一般资料:年龄、产前空腹血糖、家族糖尿病史、产前吸烟史、收缩压、舒张压、产前体质量指数(body mass index,BMI)、生产方式、分娩孕周、血糖控制情况、是否缺乏母乳、是否胎膜早破、开奶时间;②收集新生儿一般资料:胎龄、出生体重、出生身长、出生头围、Apgar 5min评分、是否胎儿窒息、是否新生儿感染、首次胎便排出时间;③GDM组与对照组的新生儿并发症发生情况:NHB、巨大儿、新生儿窘迫、死胎。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 GDM组与对照组新生儿并发症及不良妊娠结局的发生情况

GDM组NHB、巨大儿、新生儿窘迫的发生率均明显高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05),GDM组与对照组死胎发生率比较差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 GDM组与对照组新生儿并发症发生率的比较 [n(%)]

2.2 血糖控制水平与NHB发生的关系

在GDM组中,有21例孕妇空腹血糖>7.8mmol/L,其中11例新生儿发生NHB,占52.4%;有37例孕妇空腹血糖为6.1～7.8mmol/L,其中14例新生儿发生NHB,占37.8%;有42例孕妇空腹血糖<6.1mmol/L,其中5例新生儿发生NHB,占11.9%,提示GDM孕妇的血糖控制越好,NHB发生率越低。

2.3 血糖控制水平对NHB发生的诊断效能

以GDM组中孕妇空腹血糖控制水平为检测变量,建立ROC曲线,结果发现,空腹血糖控制水平预测新生儿发生NHB的AUC为0.876,灵敏度为86.9%,特异度为78.3%,具有较高的诊断效能,见图1。

图1 空腹血糖控制水平对NHB发生的诊断效能

2.4 NHB发生的单因素分析

以是否发生NHB为因变量进行单因素分析,结果显示,孕妇产前空腹血糖和新生儿出生身长,以及新生儿Apgar 5min评分<7分、空腹血糖控制不佳、缺乏母乳、胎膜早破、胎儿窒息、新生儿感染、首次胎便排出时间>24h、早产儿、开奶时间>24h与NHB的发生有关,NHB组与无NHB组比较差异均有统计学意义(P<0.05),其余因素比较差异均无统计学意义(P>0.05),见表2。

表2 NHB发生的单因素分析

2.5 NHB发生的多因素Logistic回归分析

以是否发生NHB(发生=0,未发生=1)为因变量,以表2单因素分析中差异有统计学意义(P<0.05)的因素为自变量,进行多因素Logistic回归分析,结果显示,胎膜早破、空腹血糖控制不佳、胎儿窒息、新生儿感染、产前空腹血糖、新生儿Apgar 5min评分<7分、早产儿、首次胎便排出时间>24h、缺乏母乳、开奶时间>24h均是发生NHB的独立影响因素,见图2。

图2 影响NHB发生的多因素Logistic回归分析

2.6 建立NHB人工神经网络模型

根据多因素Logistic回归分析结果,将产前空腹血糖、新生儿Apgar 5min评分<7分、空腹血糖控制不佳、缺乏母乳、开奶时间>24h、胎儿窒息、胎膜早破、早产儿、首次胎便排出时间>24h、新生儿感染10条风险相关路径作为第一层的输入变量,每个变量都连接到隐藏层中的所有节点(H1∶1到H1∶5),输出层终点的结局指标为NHB不同病因的诊断,与隐藏层节点相连,该神经网络模型由输入层、2个隐藏层和输出层组成,分别对应于10、8、5和1个神经元(每个圆圈即为一个神经元),由图3可知,胎膜早破、空腹血糖控制不佳、胎儿窒息、新生儿感染所占权重均较高。随着人工神经网络模型迭代次数的增加,模型输出的精度增加,输出损耗减小,当到达25代以后,模型进入平台期,见图4、图5。

图3 NHB人工神经网络架构图

图4 模型迭代与准确率的变化趋势图

图5 模型迭代与输出消耗的变化趋势图

2.7 模型评价情况

2.7.1增益情况

模型累计增益值从0开始,模型增益值先快速增长,最终趋于平稳,直到100.0%结束,提示该模型与良好的人工神经网络模型标准相符,见图6。

图6 GDM孕妇分娩的新生儿发生NHB的人工神经网络模型增益图

2.7.2索引情况

模型索引值从163.3%开始,沿移动方向保持平稳发展,然后迅速向100.0%下降为良好的人工神经网络模型,提示该模型为良好模型,见图7。

图7 GDM孕妇分娩的新生儿发生NHB的人工神经网络模型索引图

2.8 错分矩阵及Risk统计量

人工神经网络模型的Risk统计量为0.19±0.01,表明该模型对GDM孕妇分娩的新生儿发生NHB进行预测时,其预测准确率为81.3%,具有较好的拟合效果;错分矩阵分类表的预测结果与风险表一致,其预测准确率为81.3%,提示该模型对GDM孕妇分娩的新生儿发生NHB的预测效果较好。

2.9 人工神经网络模型对NHB发生的诊断效能

利用人工神经网络模型的预测变量绘制ROC曲线,结果显示,AUC为0.869(95%CI:0.795～0.947),标准误为0.012,P<0.001;临界值为0.627时,预测GDM孕妇分娩的新生儿发生NHB的灵敏度为89.5%(95%CI:0.792～0.978),特异度为98.3%(95%CI:0.965～0.989),见图8。

图8 人工神经网络模型预测GDM孕妇分娩的新生儿发生NHB的诊断效能

3 讨论

3.1 GDM孕妇血糖控制水平与NHB发生风险的关系

目前,GDM的治疗主要以适量运动、控制饮食为主,并辅以注射胰岛素,然而,多数GDM孕妇对孕期注射胰岛素有抵触心理,且不能很好地控制饮食,导致血糖控制效果不佳。本研究显示,在100例GDM孕妇中,血糖控制不良发生率为44.0%(44/100),与Tian等[9]报道的GDM血糖控制不良发生率41.5%接近,提示GDM孕妇具有较高的血糖控制不佳发生率。本研究显示,GDM组的NHB、巨大儿、新生儿窘迫的并发症发生率均明显高于对照组,提示血糖控制水平与分娩结局密切相关,并再次证实以往研究结果[10-11]。因此,GDM患者在确诊病情后,应重视对血糖水平的控制,以改善患者自身及子代预后。本研究显示,GDM孕妇的血糖控制越好,NHB发生率越低;且通过GDM孕妇血糖控制情况可较好地预测其NHB的发生。一项基于对251例GDM孕妇单胎足月儿的研究显示,GDM组孕妇经血糖控制治疗后,NHB发生率为9.56%,非GDM组孕妇的NHB发生率为5.12%[12]。本研究显示,GDM组孕妇分娩新生儿的NHB发生率达30.0%,其中空腹血糖控制有效的GDM孕妇分娩新生儿的NHB发生率为16.1%(9/56),空腹血糖控制不佳的GDM孕妇分娩新生儿的NHB发生率为47.7%(21/44)。其均高于文献报道[12]的发生率。这说明有效控制GDM孕妇血糖可降低NHB发生风险。根据Pedersen假说,在孕妇高血糖时,母体血清中过量的葡萄糖可转移至胎盘,刺激胎儿胰腺β细胞,使得胎儿血液中胰岛素及葡萄糖含量较高,从而刺激有氧代谢,增加胎儿需氧量。然而GDM孕妇胎盘血流量减少,使得胎儿在子宫内慢性缺氧,刺激胎儿造血系统,增加红细胞含量,当胎儿出生后,这些红细胞被破坏,释放出大量胆红素,从而出现NHB[13]。作为下丘脑一部分的下丘脑正中核参与了多种生理和行为调节,而NHB会对新生儿下丘脑正中核的发育产生不良影响,加之胎儿在子宫内缺氧等,会对其中枢神经系统发育造成影响[14]。临床上应给予针对性干预以降低NHB发生率,提高医护人员对NHB的认识,制定有效防治措施。

3.2 GDM孕妇的新生儿发生NHB的独立影响因素

Thevarajah等[15]研究发现,子痫前期、巨大儿及较低的胎龄均与NHB发生独立相关。Basu等[16]研究发现,与健康孕妇相比,未经治疗的GDM孕妇的新生儿发生NHB的风险增加2～4倍。本研究显示,胎膜早破、空腹血糖控制不佳、胎儿窒息、新生儿感染、产前空腹血糖、新生儿Apgar 5min评分<7分、早产儿、首次胎便排出时间>24h、缺乏母乳、开奶时间>24h均是GDM孕妇的新生儿发生NHB的独立影响因素。与以往研究[17]结果一致。胎膜早破会引起宫内感染,使新生儿免疫系统受到攻击,特异性免疫建立不完全,病原体及其毒素直接破坏红细胞,导致胆红素增多[18]。胎儿窒息可造成内环境紊乱,使血脑屏障功能下降,低水平的非结核胆红素进入脑组织,增大了胆红素脑病的发病风险。也有学者认为,缺氧会引起红细胞增多,使得胆红素含量增加[19]。因此,加强产前教导,进行及时的新生儿复苏对减少胆红素脑病的发生有积极作用。有研究显示,感染因素在NHB发病危险因素中居第二位,新生儿感染后红细胞膜被破坏,导致溶血反应[20]。重症感染可导致机体氧耗增加,造成代谢性酸中毒,组织缺氧,影响肝脏葡萄糖醛酸转移酶活性,使得肝脏对胆红素的结合能力减低,血液中未结合胆红素水平增加,从而导致NHB发生。因此,临床上应做好产房消毒隔离工作,对患儿积极进行抗感染治疗,预防NHB的发生。有研究证实,孕妇产前空腹血糖水平与新生儿NHB的发生风险之间呈正相关[21]。本研究显示,孕妇产前空腹血糖水平是新生儿发生NHB的独立影响因素。这可能是由于GDM孕妇高血糖水平使新生儿体内胰岛素分泌增加,进而导致新生儿代谢率增高,血液中红细胞增多,胆红素生成增加,最终增加了NHB的发生风险。因此,临床上应加强对GDM孕妇血糖的控制和管理,以降低NHB的发生风险。同时,对于存在高血糖风险的孕妇,应及早进行干预和治疗,以降低对新生儿的不良影响。Apgar评分是一种评估新生儿出生后身体状况的工具,包括对心率、呼吸、肌张力、神经反射和皮肤颜色等方面的评估。在GDM孕妇的新生儿中,Apgar 5min评分<7分可能意味着胎儿在子宫内存在慢性缺氧或代谢异常,造成新生儿出生后出现神经发育不良或器官功能障碍等问题,进一步增加了NHB发生风险[22]。因此,临床上应加强对GDM孕妇的胎儿进行监测,以及对新生儿的复苏和护理,以降低NHB的发生风险。已有研究报道,胎龄较小新生儿的皮肤角质层分化不全,早产儿体内水分丢失多,血容量减少,红细胞浓缩破裂极易引起NHB[23]。有学者认为,对于早产、低出生体重的患儿应保证足够的奶量摄入,可减少NHB的发生[24]。已有学者发现,新生儿出生后首次胎便排出时间延迟与NHB的发生有关[25]。这与本研究结果相符。在正常情况下,新生儿在出生后数小时内就会排出胎便,如果胎便排出时间延迟,可能是由于胎儿在子宫内代谢异常,如缺氧或营养不足等原因所导致,在这种情况下,胎儿可能会出现红细胞增多、血液中胆红素水平升高等情况,从而增加了NHB的发生风险[26]。在喂养方式上,母乳中富含新生儿生长发育所需的营养物质,如母乳分泌量不足会影响新生儿的摄入量,进而阻碍胃肠蠕动,增加NHB发生风险[27]。开奶时间延迟会导致新生儿能量不足,消化道得不到充分刺激,造成胆红素无法通过肠道排出体外,导致大量胆红素通过肠肝循环进入血液中,使新生儿极易发生NHB。有研究指出,开奶时间的延迟,使新生儿胃肠道内无法建立正常菌群,导致胎便排出延迟[18]。通常新生儿出生后24h内开始排便,但由于开奶时间的延迟,新生儿代谢受阻,肝酶活性下降,造成胆红素升高。

3.3 GDM孕妇的新生儿发生NHB影响因素的人工神经网络模型分析

作为一种数字模型,人工神经网络模型突出的优点是具有独特的大规模非线性并行处理和强大的自适应性,对数据资料分布无限制,可充分利用资料信息,容错性强。近年来在预测分析等领域得到了广泛的应用。本研究基于GDM孕妇的新生儿发生NHB的独立影响因素建立了人工神经网络模型,对模型各输入指标的神经传递特性进行研究显示,胎膜早破、空腹血糖控制不佳、胎儿窒息、新生儿感染所占权重均较高。本研究进一步应用增益图、索引图及Risk值对该模型进行评估,结果显示,该模型对NHB发生风险预测准确率为81.3%,错分矩阵分类表的预测结果与风险表一致,为81.3%,拟合效果较好。ROC曲线分析结果显示,AUC为0.869,临界值为0.627时预测GDM孕妇分娩的新生儿发生NHB的灵敏度为89.5%、特异度为98.3%,提示该人工神经网络模型对NHB发生风险的预测效果具有较高的可信度,为医院风险管理提供了新方法和新思路,相关科室有必要借鉴本次研究成果,总结归纳、举一反三,建立NHB预警机制,进一步降低GDM孕妇的新生儿发生NHB的风险。

综上所述,GDM会增加NHB发生概率,GDM孕妇血糖控制越佳,NHB发生率越低。孕妇产前空腹血糖、新生儿Apgar 5min评分<7分、空腹血糖控制不佳、缺乏母乳、胎膜早破、胎儿窒息、新生儿感染、首次胎便排出时间>24h、早产儿、开奶时间>24h均是发生NHB的独立影响因素。人工神经网络模型对发生NHB具有较高的预测效果,可为临床降低NHB发生风险提供依据。本研究也具有一定的局限性:一是样本量偏少,研究结果可能存在一定的偏倚性;二是对于其他国家的人群,尚未进行本研究成果合理性和有效性的探讨,未来还需要扩大样本量,更全面地纳入各种影响因素进行多中心研究,以确保研究的广泛适用性和可靠性。此外,本研究缺少母儿血型相关数据的分析,若将此类资料作为模型的输入数据之一,模型的效能将进一步得到提升,后续研究可继续改进。