陈 磊,曹中强,孙灵丽,王仕琼,张传杰,杨逸凡,李瑞珍

(华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院/武汉市妇幼保健院,湖北 武汉 430016)

健康和疾病的发育起源(developmental origins of health and disease,DOHaD)学说认为从胚胎形成到出生24个月(即生命最初1 000天)是儿童生长和发育的“机会窗口期”[1-2]。这段时期神经发育不良对儿童神经心理发育的影响可能是长期的,在此期间的发育障碍有可能成为远期疾病的重要危险因素[3]。因此,胚胎孕育阶段的生理、环境不良影响,可以对婴幼儿期甚至成人期的神经心理发展造成重大的影响[4]。本研究基于武汉妇儿健康宝贝出生队列,探索了母亲怀孕年龄、母亲孕前BMI、母亲分娩孕周等因素对婴幼儿神经心理发育的影响,为促进其智能发育提供依据。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象

基于武汉妇儿健康宝贝出生队列项目,对2016年7月至2018年9月在院建册和产检的孕妇进行相关研究的招募。

纳入标准:①常住武汉中心城区;②入组孕周在16周以前;③单胎妊娠;④在院进行各项产前检查,并计划住院分娩;⑤无重大疾病或语言交流障碍,可以理解并自主进行问卷选择。排除标准:①新生儿严重缺氧、有产伤及明显的出生缺陷;②伴有神经系统发育的相关性疾病,如脑瘫、先天性甲状腺低下、遗传代谢类疾病等;③父母任何一方存在精神性疾病,以及对后代产生神经心理发育遗传影响的疾病。

本研究中所有研究对象均自愿签署知情同意书,并通过武汉儿童医院/武汉市妇幼保健院医学伦理委员会审查(2016003)。

1.2 研究方法

1.2.1问卷调查

通过问卷调查获取孕产妇的相关信息,主要内容包括:怀孕年龄、孕前体质量指数(body mass index,BMI)、职业、文化程度等;通过产科分娩记录获取孕次、分娩方式、婴幼儿出生体重等信息。

1.2.2体重的判定

参照“中国成人超重和肥胖症预防控制指南”中推荐的体重判定标准:BMI<18.5kg/m2为消瘦,BMI在18.5～<24.0kg/m2为正常,BMI在24.0～<28.0kg/m2为超重,BMI≥28.0kg/m2为肥胖[5]。

1.2.3神经发育的评定

在婴幼儿2岁时进行随访,采用《贝利婴幼儿发展量表(中国城市修订版)》(the Bayley scales of infant development of China revision,BSID-CR)进行神经发育的评定,该量表具有较高的信度和效度,作为临床诊断和科研工具,其主要用于评估2～30月龄儿童的发展水平[6]。评定结果用智力发展指数(mental development index,MDI)表示早期认知和语言的发育水平,用精神运动发展指数(psychomotor development index,PDI)表示精细和粗大运动发育水平。

BSID-CR量表结果是根据MDI和PDI等级分布进行评分:非常优秀为130分及以上,优秀为120～129分,中上等为110～119分,中等为90～109分,中下等为80～89分,临界状态为70～79分,发育迟缓为69分及以下[7]。

本研究将BSID-CR量表评分>79分者归为正常组,≤79分者归为异常组。

1.3 质量控制

本研究中对所有现场调查员进行严格培训,调查所获得的问卷于当日统一审核是否存在错填、漏填,并及时采用双录入方式录入数据库,同时对数据进行一致性检测。测试人员在进行BSID-CR量表评估前,均经过专业培训并取得相应资质。

1.4 统计学方法

应用SPSS 26.0统计学软件对数据进行分析,首先描述母亲和子代的基本情况在不同神经心理发育结局中的分布,计数资料以例数(百分率)[n(%)]表示,并进行χ2检验,然后使用广义线性模型筛选婴幼儿智力发育和运动发育的影响因素,最后将上述分析中发现的相关危险因素纳入多因素Logistic回归模型中,并进一步探究其与婴幼儿神经心理发育结局之间的关联性,以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 母亲与其子代的一般情况

在纳入的1 019对母子中,男童526名(51.6%)、女童493名(48.4%),其出生大多为足月儿(97.1%)、正常体重(92.5%)、顺产(51.7%);母亲年龄在19～43岁,年龄≥35岁占19.4%,<24岁占4.8%;母亲孕前BMI大部分正常(67.2%),超重或肥胖占15.6%、消瘦占17.2%,母亲妊娠期糖尿病占10.0%、妊娠期高血压疾病占1.1%;母亲拥有大学及以上学历占58.0%,大部分家庭在城镇(98.2%)。MDI异常组86例(8.4%,86/1 019),PDI异常组21例(2.1%,21/1 019)。

在MDI中,正常组与异常组母亲怀孕年龄、孕前BMI的分布比较差异均有统计学意义(P<0.05),其他相关因素的分布比较差异均无统计学意义(P>0.05);在PDI中,正常组与异常组相关因素的分布比较差异均无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 婴幼儿神经心理发育正常组与异常组间孕前及孕期相关因素分布的比较 [n(%)]

2.2 孕前及孕期危险因素对婴幼儿神经心理发育的影响

采用广义线性模型探究孕前及孕期危险因素对婴幼儿神经心理发育的影响,模型纳入婴幼儿性别、母亲分娩孕周、婴幼儿出生体重、母亲怀孕年龄、母亲孕前BMI、分娩方式、母亲产前职业状态、母亲文化程度、家庭城乡分布、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病变量,结果提示,母亲怀孕年龄与子代MDI之间存在负向关联:相比于母亲怀孕年龄为24～35岁,母亲怀孕年龄≥35岁的子代MDI降低6.913分(95%CI:-10.177～-3.650,P=0.001);母亲孕前BMI与子代MDI之间存在负向关联:相比于母亲孕前BMI正常,母亲孕前BMI为超重或肥胖的子代MDI降低4.380分(95%CI:-8.004～-0.755,P=0.018);母亲分娩孕周与子代PDI之间存在负向关联:相比于母亲分娩孕周为37～42周,母亲分娩孕周<37周的子代PDI降低6.910分(95%CI:-12.766～-1.054,P=0.021);未发现其他孕前及孕期相关因素与MDI、PDI之间存在关联,见表2。

表2 孕前及孕期相关因素对婴幼儿神经心理发育的影响

2.3 影响婴幼儿神经心理发育的多因素Logistic回归分析

采用多因素Logistic回归模型分别探究母亲怀孕年龄、母亲孕前BMI、母亲分娩孕周与婴幼儿MDI和PDI异常风险之间的关联,在调整了婴幼儿性别、母亲分娩孕周、婴幼儿出生体重、母亲怀孕年龄、母亲孕前BMI、分娩方式、母亲产前职业状态、母亲文化程度、家庭城乡分布、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病变量后,结果显示,母亲怀孕年龄≥35岁、母亲孕前BMI为超重或肥胖均是子代MDI异常的高危因素(P<0.05),但在Logistic回归模型中尚未发现子代PDI异常的危险因素(P>0.05),见表3。

3 讨论

3.1 儿童早期神经心理发育状况

生命早期是人类大脑生长发育的关键时期,许多基本的心理机能都在婴儿期开始逐渐形成,并将对其今后的认知能力、运动能力、社会情感及社会交往,乃至生命全程的健康产生长期、持续的影响[2]。儿童早期的神经心理发育一直是父母和儿童保健工作者关注的焦点。针对儿童早期神经心理发育影响因素的研究较多,常见的影响因素有性别[8]、胎龄[9]、母乳喂养[10]等。本研究主要是探讨孕前及孕期相关因素对婴幼儿神经心理发育的影响,结果显示,母亲怀孕年龄≥35岁、孕前BMI超重或肥胖均是导致婴幼儿早期认知和语言能力发生异常的高危因素。

3.2 母亲怀孕年龄对儿童神经心理发育的影响

随着医学技术的进步、生育政策的开放,以及育儿理念的转变,我国高龄产妇日益增多[11]。既往研究表明,高龄妊娠对儿童神经心理发育有着显著的影响[8]。高龄产妇是指妊娠年龄≥35岁者,女性随着年龄的增长,一方面身体机能逐渐降低,调节能力较差,分娩并发症及不良妊娠结局的发生率明显增高[12];另一方面,高龄产妇在怀孕期间极易发生血管内皮损伤,引发收缩压升高,逐渐导致子宫血供不足、胎盘缺血缺氧[13],对胎儿氧供应和营养物质的供应可产生直接的影响,从而使胎儿于子宫内发生慢性缺氧[14],很容易使胎儿心、脑等重要器官发育不全[15]。此外,高龄妊娠还会导致出生缺陷率升高,后代神经系统发育缺陷几率增加。近期,在福建[16]、上海[17]等地也有相关报道,这可能与高龄产妇的卵巢功能衰退,卵子质量明显下降,染色体畸变增多有关。叶海雅[18]研究发现,年龄超过35岁的母亲所生育后代的MDI在出生后6、12、18、24个月时显著低于<35岁母亲所生育的后代。这与本研究结果一致。因此,应提倡孕母年龄<35岁,避免高龄产妇对后代认知和语言的发育造成不良影响。

3.3 母亲孕前肥胖对儿童神经心理发育的影响

伴随人们生活水平的提高,很多育龄妇女的肥胖率也逐年上升。两项队列研究发现,母亲孕前超重或肥胖与儿童早期认知发育有关,且与BMI存在显著关联[19-20]。育龄妇女孕前肥胖可能通过脑源性神经营养因子[21]、子代大脑代谢改变[22]、母体炎症子宫环境[23-24]等机制对子代的认知功能和智力发育造成诸多不良影响。此外,还有研究发现,母亲孕前肥胖或超重会增加儿童脑瘫[25]、认知障碍[23]、注意力缺陷和多动障碍[26]、孤独症谱系障碍[27]等疾病的发生风险。国内也有相关方面的报道。郭立丽等[28]研究显示,妇女孕前肥胖可导致儿童神经精神发育的异常;2020年王冉等[29]的队列研究Meta分析显示,母亲孕前超重和肥胖,其子代患注意力缺陷和多动障碍的风险分别增加21%和35%;陆青云等[30]研究发现,母亲孕前肥胖对子代18月龄的MDI有影响,对PDI影响不显著。这与本研究结果一致。因此,BMI达超重或肥胖的妇女在妊娠前应适度锻炼、合理膳食,尽可能将体重控制在正常范围受孕,这将有利于下一代的神经心理发育。

3.4 本研究局的限性分析

本研究在广义线性模型分析中发现,母亲分娩孕周<37周可能是子代PDI异常的相关因素。这与张勇等[31]研究结果一致,但在本研究其他模型分析中未发现一致结果,考虑可能与PDI异常发生率较低有关,后续需要更多数据验证支持。另外,本研究仅针对常住武汉市2岁婴幼儿的神经心理发育进行了分析,与其他研究也存在地区和婴幼儿年龄的局限性,未来可开展多地区的长期随访研究进一步加以验证。

综上所述,本研究发现母亲怀孕年龄≥35岁、孕前超重或肥胖及早产均可能是子代神经心理发育异常的高危因素,虽然机制尚不明确,但是针对上述高危因素,建议倡导适龄生育,鼓励育龄妇女在孕前达到健康的体重,从而改善婴幼儿的智力发育,提高国家人口素质。