聂中新,段晓蓓,邝琼莲,区丽琼,寺江烽,谭国强,柳学国,龙晚生,陈相猛

胸部CT筛查发现越来越多的肺亚实性结节(sub-solid nodule,SSN),长期持续存在的SSN与原发性肺腺癌高度相关,因此受到临床医生的密切关注[1]。SSN定义为在胸部CT(computed tomography,CT)肺窗上肺实质密度增加,并未掩盖支气管血管束结构的孤立性肺结节。根据内部有无实性成分,SSN可以分为非实性结节(non-solid nodule,NSN)和部分实性结节(part-solid nodule,PSN)[2,3]。脏层胸膜侵犯(visceral pleural invasion,VPI)是影响非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者诊断和预后的重要因素,VPI阳性会提高肿瘤的T分期(T1期升级为T2期),同时VPI阳性组的NSCLC患者5年生存率明显低于阴性组[4]。因此,准确评估肺腺癌SSN患者的VPI状态对精准诊疗具有重要意义。本研究回顾性收集和分析肺腺癌SSN的临床资料和胸部CT影像学表现,探讨术前CT影像学特征对VPI状态的预测价值,为临床制定个性化治疗方案提供依据。

材料与方法

1.研究对象

本研究为回顾性研究,获得本院医学伦理审查委员会批准,豁免患者知情同意书。纳入标准:①手术切除和病理组织学证实的原发性肺腺癌患者;②胸部CT表现为SSN;③术前1个月内接受胸部CT检查,层厚≤1.0 mm;④CT图像显示SSN与胸膜有接触;⑤病理组织学诊断详细记录胸膜侵犯情况。排除标准:①CT图像存在伪影或影像学资料不完整;②病理结果报告为其他病理组织学亚型;③既往恶性肿瘤病史;④术前接受过放化疗或其他治疗的患者。共纳入2016年5月-2021年12月符合纳入和排除标准的患者103例,男34例,女69例,年龄25～82岁,平均(58.5±10.2)岁。临床病史方面,体检发现56例,临床症状表现为咳嗽33例,胸痛14例。

2.胸部CT扫描方案

CT检查采用GE Optima CT680和Siemens Somatom Force双源CT进行扫描。扫描范围自胸廓入口至肺底部,患者一次吸气后屏气完成全肺扫描。扫描方式:螺旋扫描,管电压120 kV,管电流采用自动毫安秒技术,螺距1.375:1,层厚0.625～1.0 mm,图像矩阵512×512;视野330～350 mm。用标准算法重建0.625～1.0 mm层厚横轴面图像, 冠状位和矢状位重建层厚为3.0 mm。

3.CT影像学征象阅读

采用双盲法,由两名放射科医生(分别具有 8年和 15年的主治医师及主任医师)在未知病理结果的情况下,于PACS上分别读取 CT 图像,使用肺窗(窗宽1500 HU,窗位-550 HU)及纵隔窗(窗宽350 HU,窗位40 HU)。若诊断意见产生分歧,通过讨论达成一致。

阅读和记录以下CT特征:①径线:轴位最大层面结节长径和垂直短径的平均值。②位置:左肺上叶、左肺下叶、右肺上叶、右肺中叶、右肺下叶。③密度:非实性、部分实性。④边界:清楚、不清楚。⑤形态:规则、不规则。⑥分叶征(有、无):结节的轮廓表面凹凸不平,有多个弧形表现。⑦毛刺征(有、无):结节边缘不同程度棘状或毛刺样突起。⑧胸膜凹陷征(有、无):脏层胸膜局限性的内陷皱缩,呈三角形或喇叭口状,底部位于胸壁侧,尖端指向肺结节。⑨空泡征(有、无):结节内小灶透光区,直径<5 mm。⑩空气支气管征(有、无):结节内细条状,直径约1 mm的空气密度影。周围肺气肿(有、无)。结节与胸膜关系(nodule and pleura relationship,NPR):Ⅰ型,SSN与胸膜呈单条线相连;Ⅱ型,SSN与胸膜呈多条线相连;Ⅲ型,SSN与胸膜窄基底接触,接触面<结节最大径的50%;Ⅳ型,SSN与胸膜宽基底接触,接触面≥结节最大径的50%[5]。病变中心到胸膜的距离等。

4.病理组织学诊断

所有手术切除标本均常规用福尔马林固定,并使用苏木精和伊红(hematoxylin-eosin,HE)染色。由两位高年资胸部诊断方向的病理科医生阅读并诊断。病理组织学诊断标准依据2021版WHO肺肿瘤分类(第五版)[6]。病理组织学亚型包括浸润性腺癌83例、微小浸润性腺癌16例、原位腺癌4例。VPI评估通过弹性蛋白染色(Victoria blue-van Gieson)分为三组:PL 0指肿瘤未侵犯脏层胸膜;PL 1指肿瘤细胞侵入弹性层之外且不暴露于胸膜表面;PL 2指肿瘤细胞侵犯至脏层胸膜表面。PL 0定义为VPI阴性,PL 1和PL 2统一定义为VPI阳性[6]。

5.统计学分析

结 果

1．临床资料对比分析

103例SSN患者均行手术根治切除,肺叶切除61例,肺段切除术20例,楔形切除术22例。VPI阳性组19例(18.45%),阴性组84例(81.55%)。VPI阳性组男6例,女13例,平均年龄(55.5±10.5)岁;VPI阴性组男28例,女56例,平均年龄(59.3±10.0)岁。两组之间性别和年龄差异均无统计学意义(χ2=0.022,P=0.883;t=1.449,P=0.151),见表1。

表1 肺腺癌SSN患者2组的临床和螺旋CT特征对比分析

2．SSN的CT征象对比分析

VPI阳性组和阴性组的SSN在肺叶位置上的分布差异具有统计学意义(χ2=10.361,P=0.035),见表1。SSN径线5.5～44.8 mm,平均(15.9±7.6) mm;VPI阳性组平均径线(16.0±5.4) mm,VPI阴性组平均径线(15.8±8.1) mm,差异无统计学意义(Z=-0.748,P=0.454)。VPI阳性组NSN有4例(21.1%,4/19),PSN有15例(78.9%,15/19);VPI阴性组NSN有45例(53.6%,45/84),PSN有39例(46.4%,39/84),两组在结节密度之间的差异具有统计学意义(χ2=6.570,P=0.010),见表1和图1～2。VPI阳性组和阴性组在毛刺征、胸膜凹陷征及空泡征方面差异具有统计学意义(χ2=7.622,P=0.006;χ2= 7.371,P= 0.007;χ2=3.886,P=0.049);VPI阳性组和阴性组在边界、形态、分叶征、空气支气管征、周围肺气肿方面差异均无统计学意义(χ2=1.537,P=0.215;χ2=0.581,P=0.446;χ2=0.060,P=0.807;χ2=1.325,P=0.250;P=0.284),见表1。

图1 女,32岁。a)横轴面CT示右肺上叶后段斜裂胸膜下非实性结节,径线10.0 mm×6.0 mm,NPR Ⅳ型(箭);b)病理组织学(HE,×10)诊断为浸润性腺癌,VPI阴性。 图2 男,45岁。a)横轴面CT示右肺上叶部分实性结节,径线7.8 mm×5.2 mm,NPR Ⅱ型(箭);b)病理组织学(HE,×20)诊断为浸润性腺癌,VPI阳性。 图3 男,59岁。a)横轴面CT示右肺上叶尖段部分实性结节,径线23.0 mm×16.0 mm,NPR Ⅰ型(箭);b)病理组织学(HE,×10)诊断为浸润性腺癌,VPI阴性。 图4 女,48岁。a)横轴面CT示左肺上叶部分实性结节,径线23.4 mm×12.4 mm,NPR Ⅱ型(箭);b)病理组织学(HE,×20)诊断为浸润性腺癌,VPI阳性。 图5 女,57岁。a)横轴面CT示右肺上叶部分实性结节,径线22.9 mm×19.1 mm,NPR Ⅲ型(箭);b)病理组织学(HE,×20)诊断为浸润性腺癌,VPI阳性。 图6 女,65岁。a)横轴面CT示右肺上叶后段非实性结节,径线13.3 mm×8.3 mm,NPR Ⅳ型(箭);b)病理组织学(HE,×20)诊断为浸润性腺癌,VPI阳性。

3．SSN胸膜接触特征分析

NPR各亚型发生VPI的比例分别为:Ⅰ型6.82%(3/44),Ⅱ型15.0%(3/20),Ⅲ型28.0%(7/25),Ⅳ型42.9%(6/14)。NPR分型在VPI阳性组和阴性组的分布差异具有统计学意义(χ2=11.175,P=0.011),见表1和图3～6。结节中心距胸膜的距离3.0～37.2 mm,平均(11.1±6.6) mm,其中VPI阳性组平均(8.5±4.3) mm,VPI阴性组平均(11.7±6.9) mm,两组间差异无统计学意义(Z=-1.791,0.073),见表1。

4．多因素Logistic回归分析和联合模型构建

将单因素分析有统计学意义的指标(位置、密度、毛刺征、胸膜凹陷征、空泡征、NPR分型)纳入多因素Logistic回归进行分析,采用逐步回归方法,最终结节密度、NPR分型是预测VPI的独立危险因素,比值比(odds ratio,OR)分别为8.348[95%置信区间(confidence interval,CI):2.097～33.236,P=0.003]、2.872(95%CI:1.588～5.193,P<0.001)。回归系数分别为2.122、1.055,Wald值分别为9.063(P=0.003)、12.185(P<0.001),见表2,回归方程为:

表2 肺腺癌SSN患者2组螺旋CT特征Logistic回归分析

P=1/{1+exp[-(-7.485+2.122 X1+1.055 X2)]}

(1)

结节密度诊断VPI的AUC为0.663(95% CI:0.534～0.791,P=0.027),敏感度为78.9%,特异度为53.6%;NPR分型诊断VPI的AUC为0.726(95% CI:0.600～0.852,P=0.002),敏感度为68.4%,特异度为69.0%。将结节密度和NPR分型构建为联合模型,诊断VPI的AUC为0.804(95% CI:0.694～0.913;P<0.001),敏感度为73.7%,特异度为70.2%,其诊断效能优于单一因素诊断模型,见图7。

图7 密度分型、NPR分型及联合模型诊断VPI的ROC曲线分析。

讨 论

Brewer于1977年首次提出VPI可以作为NSCLC患者的不良预后因素,VPI阳性代表肺腺癌恶性程度增高[7,8]。目前VPI确诊主要依赖病理弹力纤维染色,需要等待较长时间,影响临床医生术前或术中诊疗决策[9]。因此,基于SSN术前胸部CT检查图像,利用其影像学特征预测VPI状态,对制定精准治疗方案及准确判断预后具有重要意义。本研究纳入肺腺癌SSN患者的临床和影像学资料,采用单因素分析筛选出相关危险因素,使用Logistic多因素回归分析明确肺腺癌SSN患者发生VPI的独立危险因素,构建了诊断效能较高的联合预测模型,有助于肺腺癌SSN患者的个性化诊疗。

既往有学者研究肺癌临床和影像学特征与病理VPI的相关性,Qi等使用多参数分析评估VPI的危险因素,发现性别、病灶密度以及胸膜凹陷征等因素与VPI有关[10,11]。本组结果发现,VPI阳性组和阴性组在年龄、性别上的分布差异无统计学意义。另有文献报道[12],VPI阳性组年龄(62.7±9.1岁)高于阴性组(55.1±9.8岁),差异有统计学意义(P=0.011),而两组性别差异无统计学意义(P=0.86),原因可能与各研究样本选择有关。

既往研究表明,胸部螺旋CT影像学征象如边界、形态、分叶征、空气支气管征等在孤立性肺结节良恶性鉴别和恶性程度评估中具有较高临床价值[13,14],但研究对象较多关注实性肺结节,较少对影像学表现为SSN的肺腺癌患者进行分析。Zhao等[15]研究发现,VPI 在NSN和PSN中均可见,NSN的发病率为17.4% (12/69),PSN的发病率为 32.2% (28/87),两组VPI发病率差异有统计学意义(P=0.040)。密度是SSN病理侵袭程度的重要预测因素,内部实性成分的病理基础为肿瘤细胞增殖、瘤内纤维化和肺泡塌陷等,与恶性程度呈明显正相关;并且病理实性成分越多,侵袭程度越高[16,17]。Shimizu等[18]研究显示,VPI的肿瘤通常为中度或更低的分化,并且具有更高的瘢痕等级(肿瘤具有含大量胶原纤维的成纤维细胞)。PSN的实变区域通常包括纤维基质和瘢痕组织,相较于NSN,VPI更有可能发生在PSN中。本研究中,PSN发生VPI发生率为14.56%,明显高于NSN为3.88%,差异有统计学意义(P=0.010)。

Manac'h等[19]的研究结果表明,不同结节最大径的VPI状态差异有统计学意义(P=0.0001):最大径≤30 mm,发生VPI比例为10.4%(51/493);最大径>30～50 mm,发生VPI比例为19.6%(96/491);最大径>50 mm,发生VPI比例为33.0%(98/297)。本组患者VPI阳性组平均径线(16.0±5.4) mm,稍高于阴性组平均径线(15.8±8.1) mm,差异无统计学意义(P=0.454)。彭兆晖等[20]回顾性分析了249例周围型NSCLC患者的CT征象,发现毛刺征在VPI阳性组和阴性组间差异具有统计学意义(72.13%,44/61;37.76%,71/188;P<0.001),本研究中VPI阳性组和阴性组间毛刺征的分布差异具有统计学意义(P=0.006),但是整体发生率较低(阳性组,52.63%,10/19;阴性组,21.43%,18/84),原因可能与前者纳入NSCLC患者包括实性肺结节(15例,VPI阳性8例)和不与胸膜接触(63例,VPI阳性0例)有关。

胸膜凹陷征的病理组织学基础为病灶内部纤维组织增生、瘢痕收缩,或者肿瘤细胞内的纤维母细胞,诱导发生瘤内纤维化,引起邻近胸膜的牵拉[21]。Ebara等[22]纳入201例手术切除的周围型肺癌患者,61 例(30%)经病理证实为胸膜浸润,胸膜凹陷征预测VPI的敏感度为59%,特异度为85%。本研究结果显示,肺腺癌SSN胸膜凹陷征在VPI阳性组的比率为84.21%(16/19),明显高于阴性组50.0%(42/84),差异有统计学意义(P=0.007),可能与瘤内纤维化程度有关,纤维化程度越高,对邻近胸膜的牵拉作用力越强,胸膜凹陷征越明显,发生病理性胸膜侵犯的概率亦增高。

笔者发现NPR是预测VPI状态的重要HRCT征象,随着胸膜接触面积的增加,VPI发生比例明显升高,差异具有统计学意义(P=0.011),并且是独立危险因素(OR值2.872),与既往文献报道一致[11]。随着肺内癌灶与胸膜接触面积增大,接触面肿瘤细胞不断堆积,脏层胸膜机械稳定性的弹力纤维对应空间结构减少;肿瘤细胞浸润或破坏加重,脏层胸膜解剖结构发生折叠、褶皱、炎性细胞浸润和成纤维细胞增生等改变,镜下胸膜侵犯发生概率增加[22]。

本研究的局限性:首先,病例纳入为回顾性、单中心收集,总体样本量较少,难免存在选择性偏倚;其次,没有对PL 1和PL 2进行分层分析;最后,胸膜接触分型为四种亚型,没有进行计算机量化分析。

综上所述,SSN的胸部CT影像学特征有助于VPI状态的术前准确评估,结节密度和NPR分型是预测VPI阳性的独立危险因素,联合诊断模型预测VPI的诊断效能较高,有助于指导临床制订治疗方案。