叶郭锡,徐凡,熊玉超,陈松,叶泳松,曾旭文

重度抑郁障碍(major depression disorder,MDD)是一种以持续的情感低落、兴趣丧失、多伴有认知功能障碍为特点的精神疾病[1-2],发病广泛,高度致残致失能,给患者带来了明显的痛苦,增加了自杀风险,给社会带来了沉重的负担[3]。深入理解MDD的发病机制有助于更好地诊治本病患者。功能MRI是一种可无创性在体揭示疾病中枢发生机制的研究手段,当前已有许多研究采用fMRI揭示了MDD患者存在广泛的大脑结构及功能的异常;而另一方面,首发MDD系首次确诊且未经治疗者,可排除药物治疗的干扰,是研究MDD疾病发生发展机制相对更为理想的状态,但是,当前针对首发MDD的fMRI研究仍较少见。因此,本研究基于fMRI获得的低频振幅(amplitude of low-frequency fluctuations,ALFF)和局部一致性(regio-nal homogeneity,ReHo)等定量参数,初步揭示首发MDD患者大脑活动异常,旨在为MDD的早期诊治提供潜在的线索和依据。

资料与方法

1.一般临床资料

受试者均为女性,包括2022年1月-2022年10月在本院就诊并诊断为首发重度抑郁的患者40例及相匹配的健康志愿者(对照组)50例。

首发MDD的确诊依据为《精神障碍诊断和统计手册》第四版。MDD患者的纳入标准:①年龄25～60岁,右利手;②首次确诊为抑郁症且之前未接受相关药物治疗;③在本院就诊时有抑郁发作,汉密顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale,HAMD)评分≥21分;④抑郁状态持续时间>2周但≤40周。排除标准:①有抗精神病药物史;②目前或以往有其它精神疾病等;③有心血管或其它严重全身性疾病病史;④目前有某物成瘾状态,如酒精、烟草或药物依赖等。

对照组纳入标准:①健康人群;②年龄25～60岁,右利手;③年龄和受教育程度与MDD组相匹配。排除标准:①有严重的器质性疾病;②有磁共振检查禁忌证。

本研究经广州市红十字会医院伦理委员会批准,受试者均签署了知情同意书。

2.MRI数据采集

使用Siemens Lumina 3.0T磁共振系统完成头颅MRI扫描。每例受试者取仰卧位,戴上防噪音耳塞;为减少头部运动,在头部两侧放置固定泡沫垫。磁共振检查全程嘱受试者保持清醒、闭眼和无系统思维活动的状态,并调暗室内灯光避免外界视觉刺激。主要MRI扫描序列和参数如下。①三维磁化强度预备梯度回波序列(three-dimensional magnetization prepared rapid acquisition gradient echo sequences,3D-MPRAGE)全脑T1WI:TR 1900.00 ms,TE2.35 ms,层厚1.0 mm,层间距0.6 mm,视野250 mm×250 mm,矩阵256×256,翻转角9°,160帧。②EPI序列静息态fMRI:TR 2000 ms,TE 30 ms,层厚5 mm,层间距1 mm,矩阵64×64,视野192 mm×192 mm,翻转角90°,32层。

3.影像数据后处理

通过REST、DPARSF工具预处理图象。简单步骤如下:①去掉前10个时间点;②时间校正;③头动校正(排除标准定义为平移或旋转>2.5 mm或2.5°);④分割及配准到MNI标准空间;⑤功能图像重采样到3 mm×3 mm×3 mm;⑥去线性漂移、回归头动、脑白质及脑脊液信号。

ALFF分析:我们用DPARSF软件计算ALFF。对于给定的体素,利用快速傅立叶变换将滤波后的时间序列转换到频域,得到功率谱。对0.01～0.08 Hz下信号的功率谱进行开方,得到ALFF值,用高斯核等于4 mm×4 mm×4 mm半高全宽进行平滑,最后通过Z值转化实现指标的归一化。

ReHo分析:REST软件用于计算ReHo,ReHo定义为计算每个体素于相邻26个体素的时间序列的相似性,即肯德尔和谐系数(KCC),在当前的研究中,我们首先将预处理数据在0.01～0.08范围进行滤波,然后计算每一个体素的KCC,再用用4 mm FWHM的高斯核进行平滑,最后通过Z转化进行归一化处理。

4.统计学分析

两组的临床相关数据均用SPSS 22.0统计软件分析。用SPM12分别对两组的ALFF值、ReHo值行双样本t检验,采用AlphaSim(体素水平P<0.05,簇水平P<0.05)进行多重比较校正。

结 果

1.两组的人口学资料的比较

首发MDD组年龄30～58岁,平均(44.5±2.5)岁;对照组年龄32～58岁,平均(43.8±2.1)岁。两组之间年龄的差异无统计学意义(t=1.233,P>0.05)。两组受试者的受教育年限分别为(9.2±2.1)和(9.5±1.9),差异无统计学意义(t=1.399,P>0.05)。

2.MDD组与对照组ALFF值的比较

与对照组比较,首发MDD组左颞下回、左眶部额下回、双侧丘脑、左背外侧额上回、右额中回、右内侧额上回、左额中回、右背外侧额上回及左辅助运动区的ALFF值升高,而双侧舌回、左枕中回、右中央后回、左颞中回、左后扣带回、右缘上回、左顶上回、左中央后回及左楔前叶的ALFF值降低(AlphaSim校正,体素水平P<0.05,簇水平P<0.05),上述各脑区的(体素)大小、峰值MNI坐标和统计值详见表1和图1。

图1 MDD组ALFF值与对照组相比有显著差异脑区的分布图。左颞下回(ITG.L)、左眶部额下回(ORBinf.L)、双侧丘脑(THA.L、THA.R)、左背外侧额上回(SFGdor.L)、右额中回(MFG.R)、右内侧额上回(SFGmed.R)、左额中回(MFG.L)、右背外侧额上回(SFGdor.R)、左辅助运动区(SMA.L)ALFF值升高(呈偏红色的色调);而双侧舌回(LING.L、LING.R)、左枕中回(MOG.L)、右中央后回(PoCG.R)、左颞中回(MTG.L)、左后扣带回(PCG.L)、右缘上回(SMG.R)、左顶上回(SPG.L)、左中央后回(PoCG.L)、左楔前叶(PCUN.L)ALFF值降低(呈偏蓝色的色调)。 图2 MDD组ReHo值与对照组相比有显著差异脑区的分布图。双侧颞下回(ITG.L、ITG.R)、左脑岛(INS.L)、右眶部额下回(ORBinf.R)、左三角部额下回(IFGtriang.L)和双侧额中回(MFG.L、MFG.R)的ReHo值较对照组升高(呈偏红色的色调);而右舌回(LING.R)、右回直肌(REC.R)、左颞中回(MTG.L)、左枕中回(MOG.L)、双侧中央后回(PoCG.L、PoCG.R)、右楔前叶(PCUN.R)和右中央前回(PreCG.R)的ReHo值较对照组降低(呈偏蓝色的色调)。

表1 两组之间ALFF值有显著差异的脑区及其特征

2.MDD组与对照组局部一致性的比较

首发MDD组双侧颞下回、左脑岛、右眶部额下回、左三角部额下回、双侧额中回ReHo值较对照组升高;而右舌回、右回直肌、左颞中回、左枕中回、双侧中央后回、右楔前叶、右中央前回较对照组降低(AlphaSim校正,体素水平P<0.05,簇水平P<0.05),详图2、表2。

表2 两组ReHo值不同脑区

3.两组之间ALFF与ReHo值均有差异的脑区

与对照组比较,MDD组中ALFF和ReHo值均升高的脑区有左颞下回和双额中回,均降低的脑区有左颞中回、双侧中央后回和左枕中回。这可能表明MDD患者的感觉运动和物体识别相关脑区参与了MDD疾病的发生。

讨 论

抑郁症精神疾患对个体在日常和社会环境中的功能有重大影响[4]。本研究中我们基于fMRI采集的ALFF和ReHo值来探索重度抑郁患者脑自发神经活动的变化,结果显示多个脑区的这2项指标值存在异常,其中MDD组左扣带回、左楔前叶和左颞中回的ALFF值较对照组明显减小,双侧额中回的ALFF值升高,与陈苑等[5]和许洪敏等[6]的研究结果相似。后扣带皮层、楔前叶和额中回、颞中回均归属于DMN(默认模式网络)。后扣带皮层和楔前叶在DMN中起着关键作用,因为它们是直接与脑网络其它部分相互作用的唯一中枢[7]。值得注意的是,这些区域在自我意识中起着至关重要的作用,这种自我意识促进了抑郁个体反思自我相关症状的严重程度。本研究中MDD组存在DMN内后扣带回、楔前叶、额中回和颞中回的自发活动异常,提示以上脑区与抑郁发病和患者自我意识的受损密切相关。

另外,本研究结果显示MDD组的左颞中回和双侧中央后回的ALFF值和ReHo值均较对照组降低。颞中回参与情绪感知、视听处理、记忆和社会认知功能[8-10]。既往有研究结果表明,难治性抑郁(treatment resistant depression,TRD)患者DMN的功能活动异常,且随疾病阶段和年龄的不同,DMN中颞中回有所不同[11-13]。本研究结果提示在MDD的发病机制中左颞中回异常可能起到重要作用。中央后回属于体感-运动区,是调节人体体感和运动功能的高级中枢,是额顶神经网络的重要组成部分,与执行控制和情绪管理功能密切相关[14]。中央后回在TRD的生理病理机制中也起着重要作用,因此,中央后回的异常容易使TRD患者发生躯体疾病[15]。本研究中发现MDD组的左颞中回和双侧中央后回的ALFF值和ReHo值均发生异常变化,也表明MDD发病与认知控制和体感-运动功能损伤有关。

脑岛大致上主要由前部和后部组成,后部区域的主要作用是传递内稳态的信息[16]。值得注意的是,在健康个体中,脑岛是控制内感受意识的关键区域[17],可能在MDD病理状态中发挥关键作用[17]。脑岛被认为是调节对身体感觉信息,这有助于解释患者的情绪状态[19]。因此,脑岛的异常活动可能是诸如躯体抱怨和在解释身体反馈时的负面偏见等抑郁症状的基础。本研究中MDD组的脑岛ReHo值较健康对照组明显增高,脑岛内感受信号的扩增可能是MDD发病的原因之一[20]。

既往有研究结果表明,辅助运动区(supplementary motor area,SMA)参与认知活动,如内隐学习、执行功能和情绪处理[21-22]。一项结构性MRI研究结果显示,MDD患者在一系列反映时间任务中表现出内隐学习缺陷,这种缺陷可能是由SMA体积的减少造成的[23]。此外,fMRI研究示MDD在SMA中表现出异常自发神经活动[24],与上述研究结果相似,本研究结果亦显示MDD组的左侧补充运动区的ALFF值较对照组明显升高,抑郁发作时患者的运动和认知异常与SMA的异常改变密切相关。

ALFF方法具有较高的特异性,显示了单体素的自发神经元活动的强度。本研究中与对照组相比,MDD组双侧丘脑和左侧颞下回的ALFF值升高。Tadayonnejad等[25]的研究结果显示,MDD患者情感网络、皮质纹状体回路和运动/躯体感觉网络中ALFF的异常改变,左侧躯体感觉网络中高频段的fALFF值与抑郁严重程度呈显著正相关。有作者基于大量相关研究总结前颞叶的整体功能,认为其主要功能是参与了与个人、社会或情感相关的语义处理[26]。另一项研究结果显示,MDD患者的丘脑内侧与颞叶之间的连通性显著增加,且丘脑-颞叶的连通性与症状的严重程度呈正相关[27]。本研究的结果与既往的研究结果基本一致,即MDD患者的丘脑和颞下回的ALFF值增加,表明这2个脑区的神经活动增加,连通性也增加,从而更进一步促进了抑郁的发生,使得患者的情感处理失调,抑郁症状加重。

综上所述,本研究结果显示MDD组出现较多ALFF和ReHo值异常的脑区,重度抑郁症的发病不仅仅是单个脑网络发生异常,可能是认知控制、体感-运动、视听网络及默认网络等多个网络的连通异常并相互影响的结果。