范潇月,刘建英,张 悦,洪 芹,陈琳琳

(德阳市人民医院,四川 德阳 618000)

乙型肝炎病毒感染相关慢加急性肝衰竭(HBV-associated acute-on-chronic liver fail-ure,HBV-ACLF)是在慢性肝病基础上发展而来的急性肝损伤,患者以高黄疸、严重凝血功能障碍为主要表现[1-2]。HBV-ACLF患者可伴有多器官衰竭,短期病死率高达60%～80%[3]。人工肝支持治疗是目前控制病情,延缓患者生命的有效手段,主要包括血浆置换(Plasma exchange,PE)、双重血浆分子吸附系统(Double plasma molecular adsorption system,DPMAS)等治疗模式[4-5]。PE治疗价格适中,疗效明确,但存在血浆供应不足和过敏的风险[6]。DPMAS治疗既可减轻血浆不足的压力,又可提高对胆红素的吸附能力,有效调节凝血功能[7]。近年来,DPMAS联合PE治疗逐渐获得临床医患的认可,该疗法可取长补短,充分发挥上述两种疗法的优势,但关于其对患者血清炎症因子、内毒素水平及存活率的影响,还需更多临床资料支持[8]。故本研究选取92例HBV-ACLF患者为研究对象,分析DPMAS序贯PE治疗的近期疗效,现报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 92例HBV-ACLF患者来自德阳市人民医院,收集时间为2019年3月至2021年7月。病例纳入标准:经临床血液生化等检查明确诊断,符合中华医学会感染学分会制定的《肝功能衰竭诊疗指南(2012年版)》[9]中急性肝衰竭的诊断标准:既往有慢性肝病基础,黄疸加重、乏力、血清总胆红素(TBIL)每日升高>17.1 μmol/L或高于正常值上限10倍,同时血浆凝血酶原活动度≤40%或者国际标准化比值≥1.5;年龄20～75岁的HBV感染者。排除标准:合并患有严重功能脏器障碍者;酒精性肝病或自身免疫性肝病者;患有甲、丙、丁、戊病毒性肝炎者;行肝脏移植或长期接受抗凝药物治疗者;恶性肿瘤者;无法配合研究者;哺乳及妊娠期妇女。根据非随机同期对照研究及患者自愿原则分为DPMAS序贯PE组(n=45例)和PE组(n=47例)。所有患者签署知情同意书。

1.2 治疗方法 92例患者入院后需要严格卧床休息,严格监测生命体征,同时给予营养支持、补充血浆、白蛋白及口服抗病毒药物等基础治疗,PE组另予以单纯PE治疗,DPMAS序贯PE组患者接受DPMAS序贯PE治疗。

1.2.1 PE组:采用伟力血液净化人工肝支持系统及相关血浆分离器(国械注准20163454896),使用PE模式连接管路,并用肝素钠氯化钠溶液进行预处理,接着给予患者塞米松5 mg静脉注射,20 ml葡萄糖酸钙(10%)混合葡萄糖氯化钙(5%)静脉滴注;以新鲜冰冻血浆作为置换液,置换2000～3000 ml新鲜血浆,流速设置为120～150 ml/min,分离速度设置为25～30 ml/min,置换1.5～2.0 h,治疗次数2～3次,间隔3～5 d,以硫酸鱼精蛋白(≤50 mg)进行肝素对抗,共治疗12周,治疗次数根据患者具体情况调整。

1.2.2 DPMAS序贯PE组:采用血液净化人工肝支持系统、血浆分离器(国械注准20163454896),树脂血液灌流器(国械注准20163451181)和血浆胆红素吸附器(国械注准20163450373)进行DPMAS序贯PE治疗;安装体外循环通路,给予患者塞米松5 mg静脉注射,20 ml葡萄糖酸钙(10%)混合葡萄糖氯化钙(5%)静脉滴注,术前以0.9%氯化钠溶液对柱体和管道行预冲洗,给予肝素钠抗凝,术中流速设置为100～150 ml/min,吸附时间不少于150 min,血浆处理量约5000 ml;DPMAS治疗结束后调整血浆泵流量,将动静脉端和吸附柱端夹闭,并设置为单独PE模式,补充800 ml新鲜血浆,血流速度设置为120～150 ml/min,分离速度设置为25～30 ml/min,置换0.5 h;治疗间隔3～5 d,先给予DPMAS治疗,再予以PE序贯治疗,以硫酸鱼精蛋白(≤50 mg)进行肝素对抗,共治疗12周,治疗次数根据患者具体情况调整。

1.3 观察指标

1.3.1 治疗4 周及12周存活率及好转率:统计两组治疗4周及12周时的好转率及存活率,治疗好转判定标准[10]:患者腹胀、乏力、腹水、黄疸等临床症状体征好转,TBIL水平在正常值5倍以下,国际标准化比值<1.6或凝血酶原活动度>40%。

1.3.2 血清炎症因子与内毒素水平:于治疗前、治疗4周及12周时收集患者空腹静脉血液样本,采用ELISA法检测两组患者血清C反应蛋白(CRP)和白细胞介素6(IL-6)水平;中性粒细胞及淋巴细胞水平采用全自动血液分析仪测定,并计算中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR);采用鲎试剂动态比浊定量法检测PE组及DPMAS序贯PE组血清内毒素(ET)水平。

1.3.3 终末期肝病(MELD)评分:比较两组治疗前及治疗4周及12周时的MELD评分[11]以预测患者的病死率:MELD总分<15分为无需进行肝移植,20～30分的病死率>30%,30～40分的病死率>50%,总分40分以上的病死率>70%,评分越高表示患者的预后越差。

1.3.4 并发症:统计两组治疗过程中并发症发生情况。

2 结 果

2.1 两组一般资料比较 两组性别、年龄等一般资料比较,无统计学差异(均P>0.05),见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 两组治疗4 周及12周存活率比较 DPMAS序贯PE组治疗4周及12周时的存活率与PE组比较无统计学差异(均P>0.05),见表2。

2.3 两组治疗4周及12 周好转率比较 两组治疗4 周好转率比较有统计学差异(P<0.05),治疗12 周好转率比较无统计学差异(P>0.05),见表3。

表3 两组治疗4 周及12 周好转率比较[例(%)]

2.4 两组血清炎症因子与内毒素水平比较 治疗4周及12周时,DPMAS序贯PE组血清CRP、IL-6、NLR及ET水平显著低于PE组(均P<0.05),见表4。

表4 两组血清炎症因子与内毒素水平比较

2.5 两组MELD评分比较 DPMAS序贯PE组治疗4周时的MELD评分显著低于PE组(P<0.05),两组治疗12周时的MELD评分比较无统计学差异(P>0.05),见表5。

表5 两组MELD评分比较(分)

2.6 两组并发症发生率比较 两组治疗过程中,并发症发生率比较无统计学差异(均P>0.05),见表6。

表6 两组并发症发生率比较[例(%)]

3 讨 论

内科支持治疗、人工肝治疗及肝移植是HBV-ACLF的主要干预手段[12-13],其中人工肝治疗形式多样、疗效确切,应用范围较广。在PE治疗中,血浆被分离并补充凝血因子来进行置换,同时能够清除内毒素及大分子免疫复合物,但在清除血浆水溶性毒素方面局限性明显,且对血浆的需求量较大,还易引发过敏、感染等不良反应[14]。DPMAS治疗可有效清除炎性介质、胆红素及大分子蛋白,还可降低滤过过程中对血浆有益物质的破坏[15],但单一治疗存在一定局限性[16]。本研究给予HBV-ACLF患者DPMAS序贯PE治疗,获得良好疗效。

HBV-ACLF的致病机制一方面与HBV感染引发的原发性病理免疫损伤有关,另一方面与内毒素引起的炎性反应有关[17]。患者由于肝细胞损伤使内静脉内毒素未经正常代谢而进入体循环,诱发内毒素血症,而过量的内毒素又可进一步损伤肝细胞,刺激炎症因子的分泌,并活化中性粒细胞,从而表现为血清CRP、IL-6、NLR水平升高[18]。本研究结果显示,DPMAS序贯PE组与PE组血清炎症因子及ET水平比较有统计学差异。说明DPMAS序贯PE治疗与单纯PE治疗在清除血清炎症因子方面效果更显著。与黎春宇等[19]报道基本相符。这是由于,DPMAS中的阴离子交换树脂吸附柱能够特异性结合胆红素,树脂血液灌流器依托其大孔结构和大比例表面积,增强对IL-6、CPR等炎症因子的吸附能力[20],同时序贯PE治疗可补充血浆中丢失的凝血因子等活性成分,弥补DPMAS治疗的不足,从而改善患者肝功能[21]。黄辉权[22]研究指出,给予急性重症肝衰竭伴多器官功能障碍综合征患者PE+DPMAS治疗,不仅对电解质水平影响较小,还可改善肝功能,下调CRP等水平,改善患者临床结局,这为本研究提供理论支持。另外,本研究发现,两组治疗期间并发症发生率比较无统计学差异,证明DPMAS序贯PE治疗,总体安全可靠[23]。

本研究还发现DPMAS序贯PE组患者的4周好转率高于PE组,MELD评分低于PE组,而两组治疗12周时的总体存活率及MELD评分比较无统计学差异,且两组治疗4周好转率及12周存活率差异主要集中在ACLF早期患者中。提示DPMAS序贯PE治疗可有效提高ACLF早期患者的治疗效果,但在改善整体生存率方面,还需进一步验证[24]。但这与沈扬林等[25]报道的DPMAS序贯PE治疗可提高HBV-ACLF患者90 d生存率有所不同,可能与不同研究中患者的病情严重程度不同有关。

综上所述,给予HBV-ACLF患者DPMAS序贯PE治疗可明显提高ACLF早期患者的4周治疗好转率,有效清除血清内毒素及CRP、IL-6等炎症因子。该疗法安全有效,与单纯PE治疗比较,不会增加电解质紊乱、感染等并发症发生率,但在提高中晚期患者12周生存率方面局限性明显。本研究存在明显不足,为单中心临床设计,样本量少,仅能使用较简单的统计分析方法进行分析,控制混杂因素的方法较欠缺,后续有待扩大样本量,控制混杂因素,以减小结果偏倚,且未对不同疾病阶段HBV-ACLF患者的血清炎症因子水平进行探究,期待后续补足。