王 静,张虹宇,张 磊,赵仰光,王 健

(1.天津市肿瘤医院,天津 300060;2.秦皇岛市第四医院,河北 秦皇岛 066000;3.河北医科大学第三医院妇产科,河北 石家庄 050000)

卵巢癌是导致妇女死亡的常见恶性肿瘤之一,其病死率居首位,约75%以上的卵巢癌患者在就诊时已属晚期[1-3]。目前,临床上对于晚期卵巢癌多先行标准肿瘤细胞减灭术+术后静脉化疗(铂类或紫杉醇药物)为主的一线治疗方式,尚不能对所有患者产生最佳疗效,且存在明显不良反应[4-5]。近年来,随着介入技术的发展,动脉灌注化疗及栓塞术以其良好效果在临床上得到了高度重视[6-7]。由于髂内动脉是妇科恶性肿瘤的血供主要来源,若将化疗药物自髂内动脉内直接注入,或可影响其所供应的靶器官使化疗药物发挥最大的抗癌生物效应,使局部化疗药物的高浓度,全身低浓度,若于化疗基础上联合细胞因子诱导的杀伤细胞(Cytokine induced killers,CIK)即可重建机体免疫系统,直接或间接杀伤肿瘤细胞,使抗肿瘤效果、肿瘤细胞耐药性显著提升[8]。血清肿瘤标志物癌胚抗原(Carcino embryonic antigen,CEA)、糖类抗原125(Carbohydrate antigen 125,CA125)是上皮来源的恶性肿瘤的血清标志物,可用于诊断卵巢癌并评估其恶性程度,临床中应用广泛[9-10]。可溶性B7-H4蛋白(soluble B7-H4 protein,sB7-H4)是T细胞共抑制分子,可与T细胞上表达的未知受体相互作用对T细胞的免疫应答产生抑制,引发肿瘤免疫逃逸,与肿瘤进展密切相关[11]。基于此,本研究探讨动脉灌注化疗联合CIK治疗晚期卵巢癌的临床疗效及对患者血清CEA、CA125、sB7-H4水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年1月至2020年6月本院收治的103例晚期卵巢癌患者为研究对象。病例纳入标准:①经病理检查确诊且符合相关诊断标准[12];②FIGO分期为Ⅲ-Ⅳ期;③生存期超6个月;④卡式功能状态(KPS)评分>90分;⑤本次试验内容均告知患者和其家属,且阅读并签署知情同意书。排除标准:①认知和精神障碍者;②伴有严重心、肝、肾功能障碍者;③合并其他恶性肿瘤者;④化疗禁忌证者。按入院顺序分为两组,对照组(n=52)行动脉灌注化疗,观察组(n=51)行动脉灌注化疗联合CIK治疗。对照组年龄45～73岁,平均(54.27±6.63)岁;FIGO分期:Ⅲ期34例,Ⅳ期17例;病理类型:浆液性癌、黏液性癌各18例,子宫内膜样癌16例。观察组年龄46～74岁,平均(54.30±6.71)岁;FIGO分期:Ⅲ期31例,Ⅳ期20例;病理类型:浆液性癌16例,黏液性癌、子宫内膜样癌各19例。两组患者年龄、FIGO分期、病理类型等一般资料对比,无统计学差异(均P>0.05)。

1.2 治疗方法

1.2.1 动脉灌注化疗:两组在治疗期间均予以水化、利尿、止吐等治疗,先实施肿瘤细胞减灭术,对照组在此基础上行动脉灌注化疗,于髂内动脉起始部,采用5号半或7号针头行穿刺,再将稀释后卡铂或顺铂(顺铂70～90 mg或卡铂300～500 mg+阿霉素30～50 mg,环磷酰胺600～800 mg)自每侧髂内动脉灌注30 ml,推药时间10～30 min。

1.2.2 CIK治疗:于化疗前1 d取外周血50 ml抗凝、离心后取单个核细胞,调整细胞密度,以RPMI -1640培养基培养,先加入干扰素-γ(INF-γ)培养1 d,再加入CD3单抗和白细胞介素-2(IL-2),3 d更换1次培养基,于6 d后取CIK,行免疫学检查(CD3+、CD56+T细胞比例≥50%,CD3+、CD8+T细胞比例≥30%,真菌、细菌等培养显示阴性),将CIK与含1%人血清蛋白的0.9%氯化钠溶液混匀,在化疗结束后第7天输注患者体内,1次/d,连续输注5 d,疗程间隔4周,总6～8个疗程。

1.3 观察指标 ①临床疗效:完全缓解为化疗后4周内未发现明显肿瘤病变;部分缓解为化疗后4周内残留肿瘤病灶最大垂直径和直径减少超过50%,且没有其他新病灶出现;稳定为肿瘤病灶最大垂直径、直径缩小或增加不超过50%,且未有其他新病灶出现;进展为肿瘤病灶最大垂直径和直径增加超过25%,或者有新病灶;总有效=完全缓解+部分缓解。②卵巢血流参数:治疗前后采用彩色超声仪(深圳恩普公司,型号EMP-3000,探头频率4～9 MHz)进行卵巢血流检测,测定搏动指数(PI)、阻力指数(RI)、收缩期峰值流速(PSV),3次测量取平均值。③血清指标:于治疗前及治疗后收集患者5 ml外周静脉血,进行5 min的3000 r/min离心,将上层血清放置在-80 ℃中,酶联免疫吸附法(ELISA)检测CEA、CA125、sB7-H4水平,试剂盒购自上海美轩生物科技有限公司(货号MEXN-H0609、MEXN-H0603、MHB002)。④记录不良反应发生情况及随访3年生存率,不良反应分级标准参考 WHO《抗癌药物常见不良反应分级标准》制定。

2 结 果

2.1 两组患者临床疗效比较 观察组总有效患者45例,对照组总有效患者32例,观察组有效率88.23%高于对照组的61.54%(P<0.05),见表1。

2.2 两组患者卵巢血流参数比较 两组治疗前卵巢血流参数对比,无统计学差异(均P>0.05),治疗后PI、RI值观察组较对照组升高,RSV值较对照组下降(均P<0.05),见表2。

表2 两组患者卵巢血流参数比较

2.3 两组患者血清CEA、CA125、sB7-H4水平比较 两组治疗前血清CEA、CA125、sB7-H4水平比对,无统计学差异(均P>0.05),治疗后观察组血清CEA、CA125、sB7-H4水平较对照组下降(均P<0.05),见表3。

表3 两组患者血清CEA、CA125、sB7-H4水平比较

2.4 两组患者不良反应发生情况比较 两组骨髓抑制、发热、肾功能损伤、肝功能损伤等,各组不良反应发生率比较,差异有统计学意义(P<0.05),见表4。

表4 两组患者不良反应发生情况比较[例(%)]

2.5 两组生存率比较 随访3年,观察组3年生存率为78.43%(40/51)高于对照组的57.69%(30/52)(χ2=5.086,P<0.05)。

3 讨 论

卵巢癌在女性生殖器癌中发病率占第3位,但病死率居首位,卵巢癌的发病早期(I期)常无明显临床症状,发现时多已为晚期(Ⅲ、Ⅳ期)预后较差,且晚期肿瘤微环境处于免疫抑制状态,免疫抑制作用强,促进肿瘤逃逸,初次肿瘤细胞减灭术治疗效果有限[13-14]。张军宪等[15]报道了,药物对肿瘤细胞的杀伤力与其血药浓度呈正相关,相较于静脉化疗、腹腔化疗,动脉化疗药物“首过效应”疗效可增强超20倍,增加一定范围内局部药物浓度,特别对于顺铂等浓度依赖型药物,更能充分起作用。CIK细胞是以单核细胞为基础,以细胞因子诱导培养处理后获得一群NK样T细胞,其增殖速度快、抑瘤活性高,对于多重耐药肿瘤细胞也较为敏感,细胞实验表明,CIK细胞可诱导卵巢癌耐药株细胞凋亡,使耐药基因表达下降,耐药细胞免疫原性提升,对卵巢癌耐药细胞株的杀伤作用强,且其与化疗联合可产生协同抗肿瘤效应[16]。

本研究结果显示,观察组有效率88.23%高于对照组的61.54%,说明动脉灌注化疗联合CIK提高化疗药物的抗肿瘤效果。盆腔内生殖器以及其他组织多由髂内动脉予以血液供应,直接经髂内动脉化疗目的性强,能减少药物与血浆蛋白的结合时间,提高肿瘤区域游离药物的浓度高及其对癌细胞的杀灭作用[17]。双侧髂内动脉灌注化疗使盆腔脏器的血流灌注提升,并以高浓度的化疗药物减少肿瘤细胞的增殖。而联合CIK治疗,因其有T淋巴细胞的抗肿瘤活性,NK细胞的非MHC限制性杀瘤特点,杀瘤谱更广,输注CIK后,不损伤机体免疫系统结构和功能,可对肿瘤细胞进行直接杀伤,调节和增强机体的免疫功能,增强化疗效果[18]。卵巢血流动力指标中PI能反映血管壁弹性变化,RI能反映被测血管远端阻力,PSV可反映血液流通速度[19-20]。本研究表明,治疗后观察组PI、RI高于对照组,RSV低于对照组,可见测定卵巢血流状态有利于评估疾病,卵巢恶性肿瘤会明显影响卵巢血供。与付小玲等[21]研究较为一致。

血清肿瘤标志物CEA、CA125和sB7-H4检测结果显示,治疗后观察组血清CEA、CA125、sB7-H4水平较对照组下降,这主要由于动脉灌注化疗对残留癌细胞的凋亡和分解作用,进一步抑制了残留癌细胞扩增,癌细胞膜表面CEA、CA125等的释放降低。而sB7-H4过表达会促进卵巢上皮细胞恶性转化,提高肿瘤细胞的增殖和黏附能力,动脉灌注化疗后,降低了癌细胞的增殖活性,故sB7-H4水平降低。于文亮[22]发现,卵巢癌患者血清中ROBO4的含量降低、sB7-H4的含量升高;血清中ROBO4、sB7-H4含量的变化与肿瘤临床病理分期改变、癌基因异常表达均密切相关。赵姝娟等[23]研究发现,在卵巢癌影像学表现出异常时,如:边界不清、形态不规则、壁结节、腹膜转移和淋巴结转移等,血清CEA水平将会显著升高。JOHNSON等[24]认为,Ⅳ期卵巢癌患者中CA125水平阳性率>90%,但其早期升高程度不明显,而在其他一些妇科良性肿瘤或恶性肿瘤中CA125水平会呈现一定程度增加,检测时需注意诊断和鉴别。此外,化疗药物在杀灭癌细胞时,也会对正常细胞造成刺激,引起不良反应症状。本研究中不良反应发生率和3年生存率与李阿利等[25]的研究结果一致,说明动脉灌注化疗联合CIK治疗卵巢癌安全有效。

综上所述,卵巢癌患者行髂内动脉灌注化疗和CIK联合治疗是一种安全、有效的治疗手段,但对于化疗中药物的使用及剂量大小仍需进一步研究,以确定选择最优药物和制定最佳治疗方案。