程德君，仲照希，原富强

（新乡医学院第二附属医院 1. 精神障碍科； 2. 心境障碍科； 3. 老年精神障碍科，河南 新乡 453002）

强迫症是临床常见的精神疾病，青少年强迫症是其中一个亚型，主要症状为反复出现强迫行为、强迫观念、强迫冲动等，且由于自我强迫与反强迫同时存在，导致患者常伴有严重焦虑、抑郁情绪［1］。青少年心智尚未成熟，多无法有效调节自身情绪，使得强迫症严重影响其社会功能和生活质量，甚至威胁其生命安全［2］。此外，由于症状复杂、病程迁延，极易发展为难治性强迫症，增加治疗难度，影响患者病情恢复［3］。因此，临床应积极探索青少年难治性强迫症的有效治疗方案，改善患者身心健康。

脑深部电刺激是临床治疗难治性强迫症的常用方法，可通过刺激症状对应靶点，改善临床症状，常与药物联合应用。舍曲林可通过选择性抑制中枢神经系统再摄取5-羟色胺 （5-hydroxytryptamine，5-HT），增加突触间隙5-HT浓度，发挥抗抑郁、抗强迫作用，但对部分患者疗效欠佳［4］。美金刚可通过调节神经因子水平，改善患者认知功能，目前主要用于老年痴呆等认知障碍疾病中。刘军等［5］尝试将其作为辅助药物用于治疗难治性强迫症，有效提升了治疗效果。但临床相关研究较少，仍需进一步研究探讨。因此，本研究选取115例青少年难治性强迫症患者，旨在探讨美金刚辅助脑深部电刺激的疗效，为临床治疗青少年难治性强迫症提供参考。

1 材料与方法

1.1 研究对象

选取2019年3月至2022年3月我院收治的115例青少年难治性强迫症患者，随机分为对照组 （57例）和研究组 （58例）。纳入标准：符合强迫症相关诊断标准［6］；年龄12～18岁；经2种及以上足量、足疗程的抗强迫症药物治疗无效；耶鲁-布朗强迫症量表（Yale-Brown obsessive-compulsive scale，YBOCS）［7］评分≥16分；无脑深部电刺激禁忌证；自愿接受脑深部电刺激；认知功能正常；病程＞2年；3个月内未使用过影响中枢神经系统功能的药物；患者及其家属签署知情同意书。排除标准：对本研究药物过敏；伴有精神分裂症等其他精神疾病；依从性差；患自身免疫性疾病；听视觉障碍；肝、肾、心功能不全；沟通交流障碍；文盲。本研究经我院伦理委员会审核批准［XYEFYLL- （科研） -2019-04-3］ 。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组：给予舍曲林 （瀚晖制药有限公司，批准文号：H20051791） 口服治疗，初始剂量50 mg/d，2周内调整至200 mg/d，之后维持该剂量至治疗结束，1次/d。脑深部电刺激：在局部麻醉下安装Leksell-G型立体定向仪 （瑞典Elekta公司），行头颅MRI薄层扫描，计算出靶点坐标，设计最佳手术路径。术前在头部局部麻醉下做2个U形切口，参照靶点坐标、手术路径植入微电极，监测神经电生理。靶点坐标位置无误后双侧植入3387电极 （美国美敦力公司），行试验性电刺激，若患者无明显情绪变化及活动障碍、感觉异常等不良反应，固定电极和延长线，缝合头皮切口，行MRI复查，确认电极位置正确后拆除头架。全身麻醉，将电极和延长线经皮下隧道延伸至右侧锁骨下，植入脉冲发生器 （Medtronic 7428，美国美敦力公司），确定电极和刺激器环路良好后缝合头部和锁骨下切口。术后1个月开机，要求刺激参数为达到最佳症状控制效果且无不良反应。治疗期间，根据患者症状改善情况及时调整刺激参数。

1.2.2 研究组：给予美金刚 （上虞京新药业有限公司，批准文号：H20173265） 口服治疗，初始剂量5 mg/d，2周内调整至20 mg/d，之后维持该剂量至治疗结束，1次/d。脑深部电刺激方法同对照组。2组均持续治疗3个月。

1.3 观察指标

1.3.1 疗效：临床痊愈，临床症状完全缓解，YBOCS评分减少≥80%～100%；显效，临床症状显著改善，不需治疗可正常工作和生活，YBOCS评分减少50%～＜80%；有效，临床症状有所改善，YBOCS评分减少20%～＜50%；无效，临床症状无明显变化，YBOCS评分减少＜20%。总有效率 （%） =临床痊愈率+显效率+有效率。

1.3.2 血清神经因子、炎性细胞因子水平：治疗前、治疗1个月和3个月后，抽取2组患者晨起空腹静脉血3 mL，3 500 r/min离心10 min （离心半径8 cm）。取上层清液，采用酶联免疫吸附法测定肿瘤坏死因子-α （tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素 （interleukine，IL） -2、IL-6、5-HT、脑源性神经营养因子 （brain-derived neurophic factor，BDNF）、胶质细胞源性神经营养因子 （glial cell-derived neurotrophic factor，GDNF） 水平。TNF-α、IL-2、IL-6检测试剂盒由上海酶联生物科技有限公司提供，5-HT、BDNF、GDNF检测试剂盒由武汉赛培生物科技有限公司提供。

1.3.3 精神状态：治疗前、治疗1个月和和3个月后，采用汉密顿焦虑量表 （Hamilton Anxiety Scale，HAMA）、汉密顿抑郁量表 （Hamilton Depression Scale，HAMD） 评估精神状态。HAMA共14项，总分为0～56分，HAMD共17项，总分为0～54分，HAMA＜7分、HAMD＜7分表示无焦虑、抑郁症状，分值与焦虑、抑郁程度呈正相关。

1.3.4 心理社会功能：治疗前、治疗1个月和3个月后，采用个体和社会功能量表中文版 （Chinese Version of the Personal and Social Performance Scale，PSPCHN） 评估心理社会功能，总分0～100分，分值与心理社会功能呈正相关。

1.3.5 生活质量：治疗前、治疗1个月和3个月后，采用汤旦林生活质量量表 （TDL Quality of Life Assessment Scale，TDL-QOLAS） 评估生活质量，总分20～100分，分值与生活质量呈正相关。

1.3.6 不良反应：比较2组患者恶心、食欲降低、便秘、头晕/头痛等不良反应的发生率。

1.4 统计学分析

采用SPSS 22.0进行数据分析。计量资料用±s表示，采用t检验进行比较，2组间多个时间点比较采用重复测量方差分析。计数资料用率表示，采用χ2检验进行比较，若理论频数＜1，采用Fisher精确检验，若理论频数≥1且≤5，采用连续校正的χ2检验。P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料的比较

2组患者的性别、年龄、病程、原用药物、YBOCS评分等一般资料均无统计学差异，具有可比性 （P＞0.05）。见表1。

表1 2组一般资料的比较Tab.1 Participant characteristics in the two groups

2.2 疗效的比较

研究组和对照组的治疗总有效率分别为96.55%和84.21%，研究组明显高于对照组 （χ2=5.062，P=0.025）。见表2。

表2 2组疗效的比较［n （%） ］Tab.2 Comparison of treatment efficacy between the two groups ［n （%） ］

2.3 血清神经因子水平的比较

重复测量方差分析结果显示，组间-时间点交互作用比较，血清5-HT、BDNF、GDNF水平的差异有统计学意义 （P＜ 0.05）；组间比较，研究组治疗1个月和3个月后血清5-HT、BDNF、GDNF水平均高于对照组 （P＜ 0.05）；组内比较，2组治疗前、治疗1个月和3个月后血清5-HT、BDNF、GDNF水平均呈逐渐升高趋势 （P＜ 0.05）。见表3。

表3 2组血清神经因子水平的比较Tab.3 Comparison of serum neurofactors levels between the two groups

2.4 血清炎性细胞因子水平的比较

重复测量方差分析结果显示，组间-时间点交互作用比较，血清TNF-α、IL-2、IL-6水平的差异有统计学意义 （P＜ 0.05）；组间比较，研究组治疗1个月和3个月后血清TNF-α、IL-2、IL-6水平均低于对照组 （P＜ 0.05）；组内比较，2组治疗前、治疗1个月和3个月后血清TNF-α、IL-2、IL-6水平均呈逐渐降低趋势 （P＜ 0.05）。见表4。

表4 2组血清炎性细胞因子水平的比较 （μg/L）Tab.4 Comparison of serum inflammatory cytokine levels between the two groups （μg/L）

2.5 精神状态的比较

重复测量方差分析结果显示，组间-时间点交互作用比较，HAMA、HAMD评分的差异有统计学意义 （P＜ 0.05）；组间比较，研究组治疗1个月和3个月后HAMA、HAMD评分均低于对照组 （P＜ 0.05）；组内比较，2组治疗前、治疗1个月和3个月后HAMA、HAMD评分均呈逐渐降低趋势 （P＜ 0.05）。见表5。

表5 2组HAMA和HAMD评分的比较Tab.5 Comparison of the HAMA and HAMD scores between the two groups

2.6 心理社会功能和生活质量的比较

重复测量方差分析结果显示，组间-时间点交互作用比较，PSP-CHN、TDL-QOLAS评分的差异有统计学意义 （P＜ 0.05）；组间比较，研究组治疗1个月和3个月后PSP-CHN、TDL-QOLAS评分均高于对照组 （P＜ 0.05）；组内比较，2组治疗前、治疗1个月和3个月后PSP-CHN、TDL-QOLAS评分均呈逐渐升高趋势 （P＜ 0.05）。见表6。

表6 2组PSP-CHN和TDL-QOLAS评分的比较Tab.6 Comparison of the PSP-CHN and TDL-QOLAS scores between the two groups

2.7 不良反应发生率的比较

2组比较，不良反应发生率的差异无统计学意义 （χ2=0.366，P= 0.545）。见表7。

表7 2组不良反应发生率的比较［n （%） ］Tab.7 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups ［n （%） ］

3 讨论

强迫症是临床常见的青少年精神障碍疾病，其发病原因复杂、症状多样、病程迁延，极易进展为难治性强迫症，增加治疗难度。脑深部电刺激是一种新型神经调控疗法，具有精准定位、精确刺激、微创、治疗作用可控可逆等特点，可通过刺激症状相应靶点调节多巴胺等神经递质的释放，有效改善神经功能，还可抑制神经元活动，促进神经再生，有效改善临床症状。目前，其已逐渐被用于难治性强迫症临床治疗中，并取得满意疗效［8］。但由于难治性强迫症的治疗难度较大，临床治疗常采用药物辅助脑深部电刺激的方法。研究［9］显示，5-HT、多巴胺、谷氨酸功能紊乱与强迫症的发生、发展密切相关。调节5-HT、多巴胺、谷氨酸等的水平是抗强迫症药物、抗强迫症治疗措施发挥作用的重要靶点和机制。舍曲林是临床常用的5-HT再摄取抑制剂，可通过抑制突触末梢再摄取5-HT，增加突触间隙5-HT含量，调节脑内神经递质平衡，有效改善强迫症症状，但对部分患者疗效欠佳［10］。美金刚是治疗老年痴呆等认知障碍疾病的常用药物，可通过调节神经因子水平有效地调节患者神经元功能。王德端等［11］的研究结果显示，美金刚可有效提高5-HT、谷氨酸水平。冯丽等［12］指出，美金刚可有效调节多巴胺、5-HT水平。可见美金刚的作用机制与强迫症治疗靶点一致，但目前其较少用于强迫症的治疗中。本研究尝试采用美金刚联合脑深部电刺激治疗难治性强迫症，结果显示，研究组总有效率高于对照组，治疗1个月和3个月后研究组血清5-HT高于对照组，表明美金刚可用于辅助治疗难治性强迫症，且疗效显著。

此外，神经因子、炎性细胞因子水平与难治性强迫症的病理生理过程密切相关［13］。其中，GDNF可保护中枢和周围神经系统运动神经元、感觉神经元、自主神经元，促进神经元再生，GDNF水平下降会严重影响神经元修复和重塑。陈茜等［14］的研究结果显示，难治性强迫症患者的GDNF水平低于正常人，推测GDNF可能是难治性强迫症的一个潜在生物学标志，可作为疗效的预测指标。周平等［13］指出，BDNF可参与强迫症的病理过程，提高BDNF水平有助于改善强迫症症状。TNF-α、IL-2、IL-6等促炎性细胞因子可促进机体生成一氧化碳，加重神经炎症反应，破坏神经元结构和功能，引发神经元坏死，加重临床症状。本研究结果显示，治疗1个月和3个月后，2组BDNF、GDNF等神经因子水平和TNF-α、IL-2、IL-6等炎性细胞因子水平均有效改善，提示舍曲林、美金刚等药物均可通过调节患者神经因子、炎性细胞因子水平改善强迫症症状。进一步的研究发现，研究组上述因子改善程度优于对照组，表明美金刚在调节神经因子、炎性细胞因子水平方面效果更佳，可作为临床治疗难治性强迫症的新选择。此外，HAMA、HAMD评分可直观反映强迫症患者的精神状态，是评估药物疗效的特异性指标。本研究结果显示，治疗1个月和3个月后，研究组HAMA、HAMD评分下降更为明显，进一步证实了美金刚在强迫症治疗中的优势。同时，研究组PSP-CHN、TDL-QOLAS评分改善程度更大，表明采用美金刚能够更有效地改善患者生活质量，恢复患者社会功能。2组比较，不良反应发生率的差异无统计学意义，提示美金刚辅助治疗安全、有效，值得临床推广应用。

综上所述，美金刚辅助脑深部电刺激治疗青少年难治性强迫症疗效显著，可调节神经因子、炎性细胞因子水平，缓解焦虑和抑郁情绪，改善患者心理社会功能和生活质量，且安全性高。但本研究受研究时间影响，治疗后未进行跟踪随访，无法确定美金刚辅助治疗对难治性强迫症的远期疗效。因此，临床应延长随访时间，以进行进一步研究。