郑龙韬 廖章正 综述 段鸿洲 审校

(北京大学第一医院神经外科,北京 100034)

脊柱侧弯是指脊柱在冠状面上一个或数个节段偏离身体中线向侧方弯曲,伴或不伴矢状面成角和脊柱旋转,临床上以脊柱立位片测量Cobb角>10°为诊断标准[1]。脊柱侧弯的病因多样,可分为特发性、先天性、退变性等,其中先天性脊柱侧弯(congenital scoliosis,CS)特指胚胎发育过程中,遗传、环境等因素影响椎体正常发育而形成的脊柱侧弯,大多在幼儿期至青春期表现明显。CS可依据椎体畸形机制分为分节不良、形成障碍及混合型三类。近年来,有关CS的病因研究日益增多,进一步揭示了多种有害因子的致畸机制,为寻找预防和治疗CS的新靶点指明方向。在临床实践中,CS患者常合并椎管内畸形,针对此类患者的诊断与治疗不断完善,但仍未达成共识。本文对CS的病因及其合并椎管内畸形的诊疗进展进行综述。

1 先天性脊柱侧弯的病因

CS是由胚胎发育过程中脊椎发育缺陷导致的,但机制仍不明确。现有研究表明,遗传、环境等多种因素参与脊椎发育缺陷的过程,但各种因素发挥的具体作用仍需进一步研究[2]。

1.1 遗传因素

CS一般不具备遗传性,但遗传因素可能在疾病发展过程中发挥重要作用。研究表明,多条信号通路上的基因变异会影响脊椎的形成、分节与发育,最终导致CS的发生。

Notch信号通路是决定细胞命运的重要信号通路之一,在神经、骨骼系统发育过程中决定一系列细胞的转归。Notch家族能够调节椎体前体的发育,并可能在脊椎的分节、椎骨与肋骨的分离过程中发挥重要作用[3～6]。Sparrow等[3]在对CS患者家系分析中观察到Notch信号通路的下游靶基因HES7、MESP2的有害突变可诱发脊柱侧弯。多项研究显示Notch信号通路的成员DLL3、LFNG(边缘性精神错乱同源基因)的突变可导致脊椎肋骨发育不全,据此推测此种突变可能也会诱发CS[4]。Takeda等[5]的研究显示LFNG的错义突变可导致半椎体畸形。TBX6基因通过编码转录因子参与Notch信号通路,Wu等[6]分析161例CS患者的基因突变,结果显示,TBX6罕见无义突变与亚效等位基因占总变异的11%(17/161),提示TBX6基因突变可能是CS的常见遗传学病因。

Fgf信号通路参与调控胚胎体节的发育与分割。Notch信号通路调控体节发育的预期区域,而Fgf信号通路调控体节分割的速度[7]。因此,Fgf信号通路上的基因突变,如SPRY2、SPRY4的突变,可影响体节的正常分割,可能导致包括脊柱侧弯在内的多种先天性畸形的发生[8]。Wnt信号通路在脊椎动物胚胎的早期发育、器官形成中发挥重要作用,同时参与调控轴索形成、椎体发育。通路中的WNT1基因突变可导致早发性骨质疏松症和成骨不全症,使患者出现脊柱侧弯的临床表现[9]。

随着遗传学检测技术的进一步发展,微阵列比较基因组杂交技术(array-based comparative genomic hybridization,aCGH)、全外显子组测序技术(whole exome sequencing,WES)等新兴技术逐渐应用于探寻CS的病理机制。多种多样的染色体变异(如17p12缺失、4q32.1微重复等)和基因突变[如HOX(同源异型基因)、FBN1基因突变等]被检出,但这些变异与CS的联系仍待明确[10]。

1.2 环境因素

环境因素在胚胎发育过程中同样扮演重要角色,内、外环境的变化或有害刺激可诱发多种先天性畸形。Cho等[11]报道3对同卵双胞胎中一例患有CS而另一例脊柱未受累,显示环境因素对CS的发病有一定影响。研究显示,缺氧、高温、维生素缺乏以及母体患有妊娠期糖尿病、吸烟、摄入过量酒精都与CS的发生有关[4,12]。Sparrow等[3]通过小鼠模型验证妊娠期缺氧与基因缺陷同时存在会显著提高椎体发育缺陷的发生率和严重程度,认为缺氧会破坏Fgf信号通路传导,使椎体发育阻滞。Chen等[12]提出维生素A缺乏可能通过影响竞争性内源RNA调节网络导致CS的发生。尽管大部分环境因素致畸的分子机制仍不明确,但其在椎体发育缺陷过程中的作用值得重视。

2 先天性脊柱侧弯合并椎管内畸形的诊疗进展

2.1 发育学基础

胎儿各器官和系统的形成基本发生在胎儿期的4～8周,此期内生骨节以脊索为轴逐步发育形成椎体,神经板逐渐发育形成神经褶、神经管,日后发育、分化形成脑和脊髓[13]。此时遗传缺陷、环境因素等有害因子不仅可导致椎体发育缺陷,而且可能引起多个系统畸形的发生。Beauregard-Lacroix等[10]对286例CS的回顾性研究显示,高达67.1%(192/286)的患者合并其他系统畸形,并将合并畸形分为骨骼肌肉系统、心血管系统、胃肠道、泌尿生殖道、椎管内畸形等13类。其中椎管内畸形由于与脊柱联系密切且直接影响治疗方案,备受重视。

2.2 不同椎管内畸形占比

关于CS的回顾性研究显示合并椎管内畸形占20%～45%[14～18]。Beauregard-Lacroix等[10]报道合并椎管内畸形的患者仅占10.5%(30/286),可能是由于未对每例进行脊柱MRI检查,仅依靠病历资料确认是否合并椎管内畸形,致使占比被低估,也提示脊柱MRI检查对于CS的重要性。

CS合并的常见椎管内畸形包括脊髓纵裂畸形、脊髓空洞症、脊髓拴系综合征、小脑扁桃体下疝畸形等。多数研究显示CS合并的椎管内畸形中,脊髓纵裂畸形占比最高(占60%～70%),其次为脊髓空洞症、脊髓拴系综合征[14～16]。Mohanty等[14]观察到在脊髓纵裂畸形中,Ⅱ型占比为74.2%(23/31),远高于Ⅰ型。

是否合并椎管内畸形与CS的类型及部位有关。相较于形成障碍型,分节不良型和混合型CS更易合并椎管内畸形[14,15,17]。Lin等[18]对1289例CS的回顾性研究显示,胸椎畸形患者中分节不良型和混合型占比更高,分别为41.7%(420/1008)和35.9%(362/1008),而腰椎畸形患者中形成障碍型占比更高,为61.1%(265/434),胸椎畸形合并椎管内畸形的比例远高于腰椎畸形(33.4% vs. 20.7%,P<0.001),提示CS的类型及部位可能是预测是否合并椎管内畸形的一个重要因素。

2.3 诊断

CS可独立发生,也可作为某综合征临床表现的一部分,如Alagile综合征、Klippel-Feil综合征、VACTERL综合征等,因此,明确诊断有利于确定疾病的性质,预测疾病的进展,进而制定合适的治疗策略。明确诊断依赖于完整的病史采集、全面的体格检查、必要的影像学检查及遗传学检测等。

2.3.1 病史采集 病史采集需重点关注脊柱侧弯的发生时间及进展、心肺功能有无受损、智力发育是否与同龄人一致等,同时不能忽视神经系统、胃肠道、泌尿生殖道、眼、耳等器官系统的异常临床表现。除患者的临床表现外,也应采集患者母亲的产科病史、产程情况等,以确定可疑的环境因素的影响。

2.3.2 体格检查 全面的体格检查需包括骨骼肌肉、心、肺、皮肤、神经系统查体等。脊柱侧弯往往表现为双肩不等高、弯腰后背部不对称,如有骨盆倾斜可表现为双下肢不等长、臀沟线不对称等。脊柱中线附近的皮肤异常,如色素沉着、异常毛发、隆起或包块等,可能提示此节段椎体发育缺陷。若神经系统查体发现躯干或肢体的感觉、运动异常,或病理征检查阳性,都提示可能合并椎管内畸形。

2.3.3 影像学检查 影像学检查常规包括X线及CT检查。脊柱正侧立位X线平片有助于确定CS的部位及类型,并可测量Cobb角以确定畸形的严重程度;CT平扫及三维重建能更细致地展现解剖结构的异常。对于怀疑合并椎管内畸形或考虑手术治疗者,应行脊柱MRI检查以显示脊髓、椎旁软组织等情况,以明确诊断或制定手术方案。

2.3.4 遗传学检测 随着技术的进步,遗传学检测也逐渐用于CS的病因诊断。Beauregard-Lacroix等[10]建议,对于合并其他系统畸形的CS,推荐进行遗传学检测,如靶向基因检测、多基因测序、微阵列比较基因组杂交,若未发现异常,可再行全外显子组测序。值得注意的是,尽管上述研究中CS患者微阵列比较基因组杂交检测的阳性率为31.3%(10/32),但60%(6/10)的异常表现在此前并未被报道过与脊柱侧弯有关,因此,需要谨慎解读遗传学检测的结果。

2.4 治疗

制定CS的治疗策略取决于多种因素,包括年龄、侧弯的位置与程度、椎体畸形的类别与数量、侧弯是否会迅速进展、是否合并椎管内畸形等。治疗方案可分为非手术治疗和手术治疗两大类。Sebaaly等[13]认为,25%的CS患者脊柱弯曲不再进展,25%进展较慢,对于此类患者,如不合并肢体感觉、运动、大小便异常和心肺功能受损,可采用支具治疗、药物治疗或仅定期随访观察等保守治疗方案;50%患者进展迅速,对于此类侧弯明显患者(通常Cobb角>50°),或已经合并心肺功能障碍,合并椎管内畸形且神经系统症状明显者,或是决心改善脊柱侧弯者,建议在评估后采取手术治疗。

常规手术方案包括半椎体切除、原位融合、骨骺阻滞、截骨重建等。对于畸形节段短的患者,可选择半椎体切除、原位融合以改善侧弯情况;对于畸形程度较轻、仍在生长发育的患者,可采用骨骺阻滞限制侧弯椎体进一步进展;对于畸形情况较复杂的儿童,还可采用生长棒等非融合手术技术,在矫正畸形的基础上,最大限度保留脊柱的生长潜能;而对于脊柱侧弯严重合并脊柱后凸的患者,可选择脊柱截骨进行脊柱重建[1,3,19]。

合并椎管内畸形使CS的手术治疗策略更为复杂。传统观念认为,脊髓纵裂畸形、脊髓拴系综合征等畸形可对脊髓产生明显的束缚,增加矫正术中脊髓损伤的风险,可能导致神经功能障碍等严重并发症的发生,因此建议采用分期手术治疗策略,即先通过神经外科微创手术解除对脊髓的约束,再于3～6个月后行脊柱侧弯矫正手术。但分期手术也有一定的局限性:针对椎管内畸形的手术可能导致神经功能受损、脑脊液漏、颅内感染、脑积水等新的并发症发生,并将延长住院时间,延缓脊柱侧弯的纠正。

随着医学技术的发展,多篇文献[20～25]报道对于神经功能稳定者未先行神经外科干预的一期矫正手术,在安全性和有效性上与分期手术无显著差异。Zhao等[20]将神经功能稳定的CS分为合并椎管内畸形组(57例,包括脊髓纵裂畸形、脊髓拴系综合征、脊髓空洞症)与未合并椎管内畸形组(184例),均行一期后路原位融合术,2组术后侧弯矫正率(即Cobb角减小率)[53.5%(从62.5°±14.3°减至29.9°±14.0°) vs. 55.7%(从59.3°±14.9°减至27.1°±15.3°),P>0.05]和脑脊液漏等神经系统并发症发生率(2例vs. 4例,P=0.572)无统计学差异。Shen等[21]对73例合并Ⅰ型脊髓纵裂和141例合并Ⅱ型脊髓纵裂的CS行一期脊柱矫形术,术后1周侧弯矫正率分别为48.9%(从72.7°±25.7°减至39.7°±23.1°)和54.7%(从70.8°±25.9°减至34.3°±22.9°)。因此,对于神经功能稳定或无神经系统症状者,行一期矫正手术是安全可行的。Yaltrk[26]、Ahuja[27]等的系统评价和meta分析显示,对于合并椎管内畸形但无神经系统症状者,不必提前行神经外科手术干预;而对于有症状者,可行分期或同期手术解除对脊髓的束缚。脊柱缩短截骨,包括经椎弓根椎体截骨、全椎体切除等,能改善合并椎管内畸形者的神经功能。Huang等[28]对21例合并脊髓拴系的CS行脊柱缩短截骨,术后侧弯矫正率为61.3%(从89.8°±21.9°减至35.3°±13.3°),神经功能障碍改善率80%(8/10)。因此,对于脊柱侧弯严重且合并脊柱后凸的患者,若考虑脊柱缩短截骨术,无论术前神经功能状态如何,都可以在评估后直接行一期矫正术[28～31]。

尽管以上文献证实直接行脊柱矫形手术或一期手术的安全性和有效性,但目前仍缺乏高质量的多中心随机对照试验,且治疗后的长期效果并不明确。从疾病发生的角度来说,脊髓拴系和脊髓纵裂畸形是出现脊柱侧弯的始动因素,先解决脊髓拴系和脊髓纵裂畸形不仅有助于遏制脊柱侧弯的进一步恶化,也能避免脊柱矫形后由于脊髓牵拉导致的神经功能障碍。因此,合并椎管内畸形使CS的治疗复杂化,不仅需要循证学证据,更需要根据患者的病情与期望制定个体化的治疗方案。

3 小结

在CS的发病过程中,遗传、环境等因素是重要的致病因子,明确各因素的致病机制能进一步加深对于脊柱侧弯形成的理解。遗传学检测作为新兴的检查技术,能在一定程度上帮助预测CS的进展,随着疾病基因谱的进一步研究,也许在未来可通过产前诊断筛查CS高风险的胚胎。

合并椎管内畸形会影响CS的治疗策略,针对此类患者,目前国内大多数医院施行分期手术,旨在优先解除对于脊髓的束缚。一期手术的安全性和有效性仍需要更多高质量的研究验证。相信在不远的将来,治疗方案选择能达成共识,让患者承担更小的手术风险,得到更理想的预后。