翟雅莉, 贾 新, 吴 赪, 闫海英, 刘 艳, 王晓明

空军军医大学西京医院第九八六医院1.第五门诊部;2.第二门诊部,陕西 西安 710061;3.空军军医大学西京医院 老年病科,陕西 西安 710032

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种与年龄相关、以进行性认知功能损害以及记忆丧失为特征的慢性神经退行性疾病,使老年患者生活质量严重下降,甚至威胁生命安全,同时给家庭、社会和整个医疗系统带来沉重负担[1]。年龄为AD发生的主要危险因素,β淀粉样蛋白(β-amyloid protein,Aβ)沉积、tau蛋白高度磷酸化引起的神经原纤维缠结为AD的主要病理特征。炎症在AD的发生发展过程中起到关键作用,其通过小胶质细胞激活、脑微血管病变、血脑屏障(blood brain barrier,BBB)损伤等机制导致Aβ沉积、tau蛋白高度磷酸化、神经元细胞死亡等病理改变,外周炎症和脑-肠轴也对AD产生重要影响,并引起国际AD研究领域的高度关注,在此病理机制基础上,改变炎症状态已成为AD药物治疗的重要研究方向。本文就炎症在AD发生发展中病理机制的研究进展予以综述。

1 小胶质细胞激活

小胶质细胞是中枢神经系统(central nervous system,CNS)的主要免疫效应细胞,是AD神经炎症反应的关键细胞介质[2]。在无炎症刺激的情况下,小胶质细胞处于静息或非活动状态,当小胶质细胞被激活时,迁移到损伤部位并启动固有免疫反应,其过度激活可能对CNS造成损伤[3-4]。Wendeln等[2]研究发现,外周炎症刺激诱导了大脑的 “先天免疫记忆”机制,小胶质细胞可能是免疫记忆的主要效应器,在AD小鼠病理模型中,免疫记忆效应加剧了大脑β-淀粉样变性。与健康受试者比较,有认知障碍和Aβ沉积的患者表现出增强的全身炎症反应和小胶质细胞活化[5]。活化的小胶质细胞会释放促炎细胞因子和神经毒性因子,如白细胞介素1β(interleukin-1β,IL-1β)、白细胞介素6、肿瘤坏死因子、一氧化氮等,这些细胞因子和神经毒性因子触发神经元信号传导,导致磷酸酶失活、激酶活化和tau蛋白过度磷酸化,直接或间接地导致神经元细胞死亡和功能障碍,并积极促进了大脑神经炎症过程[6]。小胶质细胞活化可能是导致AD发生和发展的关键变化之一。

2 脑微血管病变

衰老是AD发生的主要危险因素之一。衰老引起的炎症和细胞因子释放可导致血管内皮功能障碍和动脉硬化[7]。神经炎症是CNS对脑微环境有害变化的免疫应答,炎症通过血管周围细胞对病变血管产生影响。在健康组织中,血管周围巨噬细胞(perivascular macrophages,PVM)通过维持内皮细胞紧密连接、吞噬病原体、限制炎症和控制白细胞在血管系统中的运动来限制血管通透性。在AD患者中,Aβ刺激PVM活性氧释放,导致脑血管氧化应激和血管功能障碍,还可能引发大脑微血管内的快速炎症和血栓形成反应,加剧AD患者的病理改变[8-9]。大脑炎症期间,AD患者血液中血管细胞黏附分子(vascular cell adhesion molecule-1,VCAM-1)、细胞间黏附分子、e-选择素、p-选择素的表达水平更高。有研究报道,AD患者血液中可溶性VCAM-1水平升高与磁共振成像观察到的痴呆严重程度相关[10]。周细胞(endothelial cells,PCs)是神经血管单元的细胞成分。有研究报道,AD患者皮层和海马体中的PCs数量明显减少,导致脑微血管损伤、Aβ沉积增加、tau高度磷酸化和认知障碍[11-12]。

3 BBB渗漏

BBB由内皮细胞通过紧密连接而形成,在膜的基底侧,PCs和星形胶质细胞发挥支持和调节功能,维持脑微环境的稳定,保护神经元[13]。中性粒细胞早期涌入CNS,通过分泌基质金属蛋白酶-9和产生活性氧,破坏BBB内皮的连接蛋白,促进早期BBB分解,导致BBB通透性增加,有利于循环白细胞进入CNS,引起神经炎性反应[14]。在持续的系统性炎症中,星形胶质细胞产生一系列物质,包括与BBB破坏相关的促炎细胞因子和前列腺素。同时,脑内激活的小胶质细胞吞噬星形胶质细胞终末足,损害BBB完整性,导致外周炎症因子扩散到脑内[15-16]。外周炎症时Tau蛋白通过破坏的BBB在脑内传递,促进神经变性和认知障碍[17]。有研究报道,BBB的破坏与认知能力下降的进展有关[18]。

4 外周炎症影响

有研究报道,细菌感染诱发的系统性炎症与AD进展相关[19]。幽门螺杆菌TN2GF4感染诱导了野生型大鼠显著的tau蛋白过度磷酸化并激活糖原合成酶激酶3β,糖原合成酶激酶-3抑制剂治疗显著减轻了幽门螺杆菌诱导的AD病理[20]。动物实验表明,牙龈卟啉单胞菌感染小鼠肝中IL-1β、Aβpp770、组织蛋白酶B和Aβ的表达增加,认知障碍加重,并伴有Aβ沉积和神经炎症[21-22]。流行病学调查表明,牙周细菌或幽门螺杆菌感染与轻度认知功能障碍、AD之间存在关联[23]。除细菌感染外,病毒和寄生虫也可诱发全身性炎症,其中一些病毒如疱疹病毒、巨细胞病毒等均促进了AD的发展[24-25]。新型冠状病毒直接侵入CNS或间接通过病毒诱导的炎症,最终可能导致AD[26]。外科手术也可触发系统性炎症,在野生型小鼠中,剖腹术诱导的系统性炎症导致了异常的tau蛋白磷酸化和记忆损害[27]。外周炎症和AD病理之间存在着密切联系,是大脑对炎症损伤固有免疫反应的一部分。

5 肠道微生物群改变

AD可能有潜在的肠道炎症过程,而肠道微生物群的改变在AD发展中发挥重要作用。CNS和胃肠道系统存在一个双向网络,即脑-肠轴,其可通过迷走神经传递与体循环两种途径发生相互作用[28]。肠道细菌通过其代谢产物和神经活性物质直接或间接地激活迷走神经,有效的迷走神经信号向小胶质细胞发送适当信号以调节神经炎症水平[29]。肠道炎症也可引起肠道通透性的增强,使致病因子进入体循环,这些细胞因子进入大脑的循环和局部CNS细胞,激活小胶质细胞,并诱导神经炎症[30]。有研究报道,由脂多糖或细菌感染驱动的肠道炎症增加与小胶质细胞活化和促炎细胞因子释放水平升高相关[31]。Mezo等[32]研究报道,肠道微生物群使5xFAD小鼠空间和识别记忆恶化,同时,海马中神经元数量减少,表明肠道细菌在AD中具有促进作用,而调节肠道细菌可能会改善病程。

6 炎症与AD药物治疗进展

目前,临床常用于治疗AD的乙酰胆碱酯酶抑制剂和n-甲基d-天冬氨酸拮抗剂只能够改善AD患者的症状,不能治愈或预防AD。2021年6月,美国食品药物管理局批准了全球第1个靶向抗Aβ的人类单克隆抗体阿杜卡努单抗用于AD治疗,但其治疗效果尚需进一步证实[33]。炎症与AD的发病机制密切相关,仅清除Aβ而不改变炎症状态,不可能获得AD治疗的良好效果。一项将非甾体抗炎药依托度酸应用于体外AD细胞培养模型的研究中发现,依托度酸对抗了Aβ毒性,增强了BBB的完整性,显著减少了内皮细胞死亡[34]。2019年11月,我国药品监督管理局批准甘露特钠胶囊用于治疗轻度至中度AD患者,该制剂是我国研发的国际首个靶向脑-肠轴的AD治疗新药,通过调节肠道微生物菌群平衡,减少外周炎症细胞数量,从而减轻AD患者的中枢细胞炎症,改善认知功能[35-36]。此外,改善脑微血管状态以及靶向调节BBB通透性和功能的相关治疗方法也是研究AD药物治疗的重要方向和关键靶点。

7 小结

大脑慢性炎症是AD的病理特征之一,炎症通过多种病理机制影响AD的发生发展,针对改变炎症状态采取相应的预防和治疗措施,已成为AD的重要研究方向之一。AD的发病机制极其复杂,需要通过多种途径,多个靶点综合性干预和治疗,才能达到较好的预防和治疗效果,以减轻患者痛苦,降低家庭和社会负担。