付璐鹭 陈冠宜 盛天露 许俊申 刘文琴 陈钟文 刘华 （. 江西中医药大学药学院 南昌 330004； 南昌医学院 南昌 33005）

研究发现苍耳属植物中主要的活性成分是倍半萜类化合物，且多具有内酯结构。苍耳属植物中的倍半萜内酯化合物，主要为裂愈创木烷型和桉叶烷型，还有部分愈创木烷型。近些年，对此类化合物的研究较多，无论是化合物的数目还是骨架类型都是萜类化合物中最多的一类［1］。倍半萜内酯化合物具有抗肿瘤，抑制微生物生长作用，皮肤致敏作用，引起脊椎动物中毒和植物生长抑制作用［2］。对近几年苍耳属中苍耳X.strumarium、刺苍耳X.spinosum、蒙古苍耳X.mongolicum等的根、茎、叶、全草和果实中分离得到的倍半萜类化合物的分类、来源、结构进行归纳整理。

苍耳属为菊科管状花亚科向日葵族的一个属，该属植物约25 种，广泛分布于世界各地。付小梅等［3］对苍耳属植物的药材资源进行调查，发现我国苍耳属植物有5 种和1 个变种，苍耳属植物资源分布概况见表1。

1 化学结构

苍耳属植物以果实或全草入药，迄今为止，已经从该属植物中分离并鉴定出倍半萜类化合物84 种，其中愈创木烷型4 种，裂愈创木烷型42 种，桉叶烷型8 种。除以上几种外，还有结构比较特殊的，如Humulane-type和Germacrane-type，分别有8种和3种。可见苍耳属主要以裂愈创木烷型化合物为主。

1.1 愈创木烷型倍半萜

化合物1～4 为典型愈创木烷型倍半萜，愈创木烷型倍半萜属于薁类化合物，该类化合物的主要特征结构为七元环并五元内酯环，并在C4和C5位有取代。化合物1 在2015 年首次从蒙古苍耳和苍耳（孟加拉国地区）的全草甲醇提取物中分离得到，该化合物具有强大的抗肿瘤活性。化合物2 为2021 年首次从苍耳地上部分分离得到。化合物3、4 来自加拿大苍耳全草。这类化合物具有抗肿瘤、保护神经系统等生物活性。化学成分结构见图1、表2。

图1 从苍耳属中分离得到的愈创木烷型倍半萜的结构

表2 从苍耳属中分离得到的愈创木烷型倍半萜

1.2 裂愈创木烷型倍半萜

裂愈创木烷型结构是在愈创木烷型结构上发生了五元环或七元环的开环，此类型为苍耳倍半萜类化合物主要结构类型。苍耳属中报道的裂愈创木烷型倍半萜有42 种，占该属已报道倍半萜数量的50%。化合物名称和结构见图2、表3。

图2 从苍耳属中分离得到的裂愈创木烷型倍半萜的结构

表3 从苍耳属中分离得到的裂愈创木烷型倍半萜

1.3 桉叶烷型倍半萜

苍耳属中也有部分桉叶烷型倍半萜，其基本骨架母核是由15 个碳原子组成的2 个六元环和4 个取代基，此类倍半萜结构多样，多发生在取代基的位置和结构以及环内双键的位置不同。此类倍半萜内酯具有抗炎、抗肿瘤、 保护神经系统、抗菌、抗病毒等多种活性［27］，共发现8 种桉叶烷型倍半萜。化合物名称和结构见图3、表4。

图3 从苍耳属中分离得到的桉叶烷型倍半萜的结构

表4 从苍耳属中分离得到桉叶烷型倍半萜

1.4 Humulane 型倍半萜

从苍耳属主要植物中分离的除以上几种结构外，还有结构比较特殊的，如Humulane-type，共8种，均从中国新疆刺苍耳的果实中分离。这种类型的倍半萜主要特征是通过几个小环闭合形成一个大环，环上有取代基。这类化合物都具有抗病毒活性，化合物名称和结构见图4、表5。

图4 从苍耳属中分离得到的Humulane型倍半萜的结构

表5 从苍耳属中分离得到Humulane型倍半萜

1.5 Germacrane 型倍半萜

Germacrane-type 结构共4 种，其中化合物1、2、3 均来自于刺苍耳果实部分。化合物名称和结构见图5、表6。

图5 从苍耳属中分离得到的Germacrane型倍半萜的结构

1.6 其他类型倍半萜

除了上述总结的5 种类型倍半萜，还有很多结构较复杂，没有特定规律的结构，这类型化合物共17 个。化合物名称和结构见图6、表7。

图6 其他类型倍半萜的结构

表7 从苍耳属中分离得到Germacrane型倍半萜

2 倍半萜类化合物的药理活性

苍耳属药用部位多种多样，多为成熟干燥果实，也有根、茎、叶及全草入药，在我国供药用主要是苍耳和蒙古苍耳［34］。苍耳属在世界各地民间主要用于利尿、催吐、催泻、治前列腺疾病、发烧、淋巴结核、肝炎和癌症、皮肤瘙痒和麻风病等［35-36］。其具有降血糖、抗过敏、抑菌、抗炎镇痛、抗肿瘤、降血脂等效果，苍耳子还是治疗鼻渊、鼻鼽之良药，被广泛地应用于临床［37-42］。苍耳属植物所含化学成分主要为挥发油、倍半萜内酯和苷类，倍半萜类化合物活性特征是具有很强的抗菌、抗病毒、抗肿瘤和抗炎活性［43-44］。

2.1 抗菌活性

裂愈创木烷型化合物17（xanthatin）作为苍耳属的特征活性化合物，许多学者对其药理作用有详细报道。在抗菌活性上，胡东燕等［6］对苍耳提取物中的化合物做抗菌实验得出结论苍耳亭的抗菌效果要比其他化合物效果强。苍耳亭与化合物33（inusoniolide）、化合物18（xanthinosin）相比较，对其结构与药效之间的关系做了一些推断，苍耳亭为α,β-不饱和γ-内酯环共轭体系，可能更容易与细胞壁和细胞膜相结合，从而使化合物进入细胞内，而达到抑菌或抗菌的效果。也有研究表明苍耳亭对金黄色表皮蜡样芽孢杆菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌和沙门氏菌有明显的抗菌效果，其最小抑菌浓度（MIC）值，分别为31.3、62.5、125 和125 µg/mL［45］。研究发现，在植物病原菌的抑制方面，苍耳具有很好的效果。其中苍耳子的水煎剂在对于炭疽杆菌、白喉杆菌等微生物的抑制方面具较好的活性［46］。姜克元等［47］通过对苍耳子的醇提物进行活性研究，发现在抗病毒方面具有良好的活性，并对醇提物进行了系统的分离纯化，得到了倍半萜类化合物Xanthatin，该化合物在抑制金黄色葡萄球菌群方面具有良好的活性。张争名等［48］通过生长速率法、孢子萌发法以及自由基清除法对苍耳子甲醇粗提物进行了抑菌实验及自由基清除实验，实验结果表明，苍耳子的甲醇提取物对黑曲霉、黄瓜灰霉菌、尖镰孢菌黄瓜专化型、终极腐霉、绿色木霉病具有抑制作用。可见，不管是苍耳提取物还是单一化合物都有不同程度的抗菌作用。

2.2 抗病毒活性

在蒙古苍耳中分离得到的化合物58、61、64、51 对柯萨奇病毒B3 具有一定的抗病毒活性，IC50分别为57.74、16.78、8.70、3.70 μmol/L［24］。此外，还有化合物10（norxanthantolide F）、17、18 对柯萨奇病毒B3 表现抑制作用，并对甲型流感病毒具有抗病毒的作用，IC50分别为6.4、8.4、8.4 μmol/L，SI 分别为7.5、6.8、11.9 μmol/L［37］。除了分离纯化后的活性成分，苍耳的醇提物也具有一定的抗病毒活性，如苍耳乙醇提取液对1 型单纯疱疹病毒的生长有抑制作用［47］，高剂量的苍耳子提取物可以减轻鸭乙型肝炎病毒造成的肝病理损伤［49］。

2.3 抗炎镇痛

研究表明苍耳子抗炎镇痛活性的强弱与其对自由基的清除能力有关，酚酸类化合物对自由基清除能力具有增强作用。化合物10 通过抑制脂多糖诱导的小鼠巨噬细胞产生抗炎活性，其作用机制可能是通过抑制NO 的形成而发挥作用，NO 在炎症过程中起重要作用。Song 等［50］研究证明苍耳子的水提物可抑制炎症因子IL-1β、FN-7 诱导的胰膜岛瘤RINm5f 细胞的死亡，抑制iNOS 的表达。张明发等［51］对苍耳子醇提物进行研究，发现其除了抑制由于乙酸引起的扭体反应外，同时可以升高因高热痛引发甩尾反应的痛阈值。因此，苍耳活性成分主要通过介导NO 的形成发挥抗炎作用，可见抑制炎症因子的形成是抗炎镇痛的有效手段。

2.4 抗肿瘤活性

许多学者发现从苍耳提取的单一化合物对各种肿瘤因子具有抑制作用。肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）是肿瘤坏死因子超家族成员之一，可诱导多种肿瘤细胞凋亡，但对大多数正常细胞无毒性，因此为人类癌症的治疗提供了可能性。研究者筛选出具有生物活性的天然产物克服TRAIL 抗性，其中苍耳提取物中分离得到5 个倍半萜化合物，分别为苍耳皂素、化合物25（11α，13-dihydroxanthatin）、化合物21（11α，13-dihydroxanthuminol）、化合物37（deacetylxanthanol）、化合物1（lasidiolp-methoxybenzoate）。苍耳皂素和化合物1以剂量依赖方式上调TRAIL 耐药AGS 细胞凋亡诱导蛋白DR4、DR5、p53、CHOP、Bax、caspase-3、caspase-8 和caspase-9 的表达，并降低细胞存活蛋白Bcl-2 的表达。苍耳皂素还以时间依赖的方式增强DR4 和DR5 蛋白水平。因此，苍耳皂素和化合物1被发现同时诱导外源性和内源性凋亡细胞死亡。苍耳皂素在DLD1、DU145、HeLa 和MCF7 细胞中也可降低TRAIL 耐药的活性。苍耳亭对乳腺癌、肺癌、肝癌等癌细胞均有显著的抗肿瘤活性。有研究表明苍耳亭通过扰乱NF-κB 信号通路诱导非小细胞肺癌 A549 细胞凋亡，其作用可能与其抑制信号传导与转录激活因子（STAT3）和糖原合成酶激酶-3（GSK-3β）通路有关［52］。也可能与下调STAT3、GSK3β 和β 连环蛋白有关，而且其也触发Chk1介导的DNA 损伤和通过溶酶体降解发挥抑制作用［53］。同时苍耳亭可触发肝癌细胞的内质网应激反应，促细胞凋亡的作用与内质网应激相关，通过增加转录因子ATF4 的入核，促进PERK-eIF2α-ATF4 信号通路及其下游靶点CHOP 介导的内质网应激的发生［54］。苍耳亭还对脑恶性胶质瘤有抑制作用，DCE-MRI 以及免疫组化结果表明苍耳亭通过下调VEGF 抑制血管生成来抑制C6 胶质瘤细胞的生长［55］。苍耳亭还可以通过降低微血管密度，使得肿瘤所需能量的供应降低，抑制肿瘤生长，可能具有阻断癌细胞向血管吸收养分的作用［56］。

2.5 抗过敏活性

苍耳主要活性化合物多参与抗肿瘤和抗菌作用，在过敏性疾病中还鲜有研究。研究表明苍耳子70%醇提物剂量依赖性抑制小鼠过敏性休克、卵白蛋白所致大鼠被动皮肤过敏反应，在体外，苍耳子浓度依赖性减少大鼠肥大细胞释放组胺和β-氨基己糖酶说明苍耳子提取物中的有效成分通过稳定肥大细胞膜，减少组胺等过敏介质的释放，抑制肥大细胞依赖性速发型过敏反应［16］。而苍耳中倍半萜类化合物含量最为丰富，说明发挥抗过敏作用的有效化学成分可能是倍半萜类物质。王霄彤等［57］实验发现Xanthatin（40 mg/kg）能显著抑制ACD 小鼠耳肿胀，并可明显降低耳匀浆中TH2型细胞因子IL-4、IL-5 水平，病理切片显示其可明显改善耳肿胀程度以及炎性细胞的浸润。体外实验中0.1 μmol/L 苍耳亭对上皮细胞产生的TSLP有显著抑制作用，1 μmol/L 的苍耳亭可以显著抑制RAW264.7 产生TNF-α。苍耳亭对过敏性皮炎和过敏性哮喘也有很好的改善，主要对FITC 诱导的小鼠TH2 型变应性接触性皮炎和HDM 诱导的小鼠过敏性哮喘模型都有良好的抑制作用，其还可以减少上皮细胞产生的关键启动因子TSLP，并能逆转TSLP 对NK 细胞向NK2 的转化，其机制与抑制STAT3 活化有关，说明苍耳对过敏反应有明显的抑制作用。

2.6 降血糖活性

苍耳可以通过不同的路径达到降血糖的作用，Yoon 等［58］发现从苍耳子中分离得到的3,5-O-二咖啡酰奎宁酸甲酯可以显著抑制高糖饮食小鼠晶状体的醛糖还原酶及半乳糖醇的形成，从而减少糖尿病引起的并发症，还可以通过增加耐受提高胰岛素抵抗来降低血糖。Li 等［59］的研究表明苍耳子水提物具有改善高脂饮食大鼠的葡萄糖耐量和胰岛素抵抗的作用，在减少脂肪的生成同时增加脂肪的氧化。从苍耳中分离得到的咖啡酸在一定剂量内浓度依赖性地降低血糖含量对正常鼠没有影响，但羧基苍术苷成分可升高四氧嘧啶导致的血糖，该成分可以通过促进肝糖原的分解，从而达到抑制肾上腺素升血糖的作用［60］。

3 结语与展望

苍耳属中倍半萜类化合物多种多样，其药理作用及临床应用也很广泛。其中以裂愈创木烷型倍半萜最为突出，此类化合物具有一定的开发价值。另外，苍耳属中的愈创木烷型倍半萜的生物活性研究比较少，其倍半萜糖苷的C-10 位羟基可能是抗炎活性有效基团。