张 晨,龙剑文△

(湖北中医药大学,湖北 武汉 430061)

白癜风是一种后天获得性色素脱失性疾病,目前为止,白癜风的全球发病率达到了0.5%～2%[1]。由于常常发生在暴露部位,这种疾病对患者的心理健康产生了严重危害。现代医学对白癜风的发病机制认识尚不清楚,但可能与自身免疫、氧化应激、黑色素细胞自毁、神经化学因子、遗传与环境等有关[2-3]。中医对白癜风的认识有数千年历史,属于中医“白驳风”、“白癜”、“斑驳”等范畴,中医药治疗白癜风有明显疗效,但作用机制不太明确。本文对白癜风发病的免疫机制及中医药通过调节患者免疫功能防治白癜风的研究进展进行了综述,以期为白癜风的治疗提供新思路。

1 白癜风的免疫发病机制

1.1 细胞免疫 白癜风皮损的组织学研究表明,T淋巴细胞在黑素细胞特异性损伤中占重要地位,研究也证实针对黑素细胞的细胞毒性T细胞主要是CD8+T细胞,其可以引起黑素细胞损伤和破坏[4]。白癜风患者皮损中,可以发现CD8+/CD4+T细胞比值升高且存在大量的IFN-γ和TNF-α等炎性介质,而正常皮肤来源的T细胞中未发现这种模式[5]。目前已知原始CD4+T细胞发育为4种类型,即Th1细胞(辅助T细胞1)、Th2细胞、Th17细胞和Tregs细胞(调节性T细胞)[6-7]。其中Treg细胞与Th17细胞的动态平衡是维持正常机体免疫功能的重要因素[8]。Treg细胞是初始T细胞在TGF-β(血清转化生长因子-β)作用下表达标志性Foxp3(叉头框蛋白P3)蛋白分化而来,其细胞表型为CD4+CD25+Foxp3+,其分泌的IL-10、TGF-β以及IL-2等抑制性细胞因子在抑制炎症反应和效应T细胞免疫应答中发挥重要作用[9-10]。而Th17细胞是一种介导炎症反应和自身免疫的细胞,主要分泌IL-17、IL-21、IL-6和TNF-α(肿瘤坏死因子)等炎性细胞因子[11],研究表明,Th17/Treg比值增大,炎症抑制能力减弱,促进白癜风的发生[12]。

1.2 体液免疫 在白癜风患者的血清中发现了针对不同黑素细胞特异性抗原的循环自身抗体,它们大多属于IgG类[13]。这些抗体主要针对TRY(酪氨酸酶)、TRP-1(酪氨酸酶相关蛋白1)、TRP-2(酪氨酸酶相关蛋白2)、MCHR-1(人黑色素浓缩激素受体-1)、MART1(黑素瘤相关抗原1)、TH(酪氨酸酶羟化酶)、前黑素小体蛋白17、黑色素细胞转录因子SOX10等,这些自身抗体与抗原蛋白发生结合时,会产生相应的细胞毒作用,诱导黑素细胞凋亡导致白癜风的发生[14-15]。同时,在白癜风皮损的基底膜带可以观察到少量的IgG和C3沉积,它们通过活化补体和抗体依赖性细胞介导细胞毒作用引起黑素细胞损伤[16]。此外,某些白癜风患者血清中抗黑素细胞IgG抗体能刺激黑素细胞HLA(人类白细胞抗原)-DR和ICAM-1(细胞间黏附分子1)的表达以及IL-8(白细胞介素8)的分泌,这些变化可增强黑素细胞的抗原提呈活性,增强抗原特异性免疫效应细胞的攻击,从而导致黑色素细胞损伤[17]。

1.3 细胞因子 CD8+T细胞产生的细胞因子IFN-γ在白癜风发病机制中扮演着重要角色,其可以通过反馈通路促进自身反应性CD8+T细胞募集到皮肤中,直接造成黑素细胞的损伤[18]。其途径为IFN-γ作用于角质形成细胞的干扰素受体,激活下游的JAK-STAT信号通路,诱导角质形成细胞分泌趋化因子CXCL9和CXCL10,两者能与CD8+T细胞表面的CXCR3(趋化因子受体3)结合,趋化更多的CD8+T细胞聚集于皮损处[19-20],活化的CXCR3+CD8+T细胞一方面促进黑素细胞凋亡,另一方面又可产生更多的IFN-γ[21]。同时,IFN-γ还可通过增加T细胞表面的ICAM-1(细胞间黏附分子1)的表达来增强T细胞向皮肤的归巢,进而加快白癜风的发生[22]。研究表明白癜风患者血清中IL-17、IL-23水平均升高[23]。IL-17可以使巨噬细胞向病灶皮损处聚集并被激活,激活后的巨噬细胞释放IL-6、IL-23、TNF-α等炎性因子,加剧炎症反应[24]。而IL-23是加快T细胞向Th17细胞分化的重要因子,这会使得Th17/Treg比值进一步升高,而Th17细胞占比升高又会产生更多的IL-17,引起黑素细胞的进一步破坏,因此,IL-17、IL-23在白癜风疾病的发展过程中发挥重要作用[25]。

2 白癜风的中医病机

《诸病源候论·瘿瘤等病诸候·白癜候》曰:“白癜者……此亦是风邪搏于皮肤,血气不和所生也”。说明风邪搏结肌肤导致气血不和引起白癜风的发生。清代王清任《医林改错》:“白癜风是血瘀于皮里,服三五剂可不散漫,服三十剂可痊愈”。表明情志损伤、气滞血瘀是白癜风的重要原因。《外科正宗》云:“紫、白癜风乃一体两种,紫因血滞,白因气滞,总有热体风湿所致,凝滞毛孔、气血不行所致。说明白癜风与风湿浸淫有关。总之,白癜风初起多为风湿侵扰,气血失和,日久常有经络瘀阻、肝肾不足,于是确立了以祛风除湿、理气活血、补益肝肾为主的治则,为白癜风的中医药治疗奠定了理论基础[26]。

3 白癜风的中医药治疗

3.1 调节细胞免疫 胡彩霞[27]用补骨脂汤:炒补骨脂、附子、人参、肉苁蓉、五味子治疗白癜风后发现好转患者血液中CD4+/CD8+T细胞比值较前显著升高,说明补骨脂汤可以通过改善患者的细胞免疫功能来治疗白癜风。郭潋[28]用白驳汤(生甘草、乌梅、浮萍、川芎、当归、防风、刺蒺藜、白芍、黑芝麻、旱莲草、女贞子、菟丝子、补骨脂、何首乌、白术、党参、黄芪、丹参)联合窄谱中波紫外线治疗白癜风发现好转患者的外周血CD4+/CD8+T比值及Treg细胞占比均较治疗前显著升高。朱丽丽[29]观察补肾驱白汤(生熟地、生黄芪、山茱萸、黄精、黑芝麻、制首乌、刺蒺藜、白芷、补骨脂、女贞子、旱莲草、柴胡、香附、赤芍、丹皮)联合308nm准分子激光治疗稳定期白癜风,治疗后好转患者外周血Th17细胞比例、血浆中IL-17和IL-23水平较对照组均显著下调。张磊[30]用茴风活血汤联合火针治疗白癜风发现治疗后患者Th17细胞占CD4+T细胞百分比、Th17/Treg比值及IL-17、TNF-α、IFN-γ水平,较对照组均显著降低,说明该治疗作用可能与调节机体Th17/Treg免疫平衡状态,抑制炎症反应相关。赵莲英[31]观察在他克莫司软膏治疗的基础上配合中药热敷(组方包括补骨脂、鸡血藤、白芷、血竭等)治疗白癜风,发现好转患者外周血中CD4+CD25+FOXP3+Treg细胞占CD4+T细胞的比例显著升高,说明其机制可能通过调控Treg细胞的比例改善患者细胞免疫功能。

3.2 调节体液免疫 王上游[32]发现桃红消白汤(桃仁、红花、川芎、赤芍、丹参、白芷、旱莲草、炒蒺藜、黄芪、补骨脂、香附、菟丝子、鳖甲、茶树根、金盏银盘、药王茶)可以降低白癜风患者血清IgG和IgM的含量,并提高补体C3的含量,改善患者的体液免疫功能。胡文韬[33]采用补肾Ⅰ号方(补骨脂、骨碎补、当归、川芎、黑芝麻、制何首乌、桑叶、菟丝子、知母、墨旱莲、女贞子、紫草)治疗白癜风,发现治疗后好转患者血清中TYR-IgM、TYR-IgG抗体滴度水平显著降低。田连迎[34]在窄谱中波紫外线照射治疗基础上联用火针疗法,发现治疗后白癜风患者血清中IgG、IgA、IgM水平均较治疗前明显降低。陈用军[35]观察增色丸联合火针治疗白癜风后,发现治疗后患者血清中补体C3、C4含量增高,提示中医药可以通过调节人体体液免疫功能,促进黑色素的生成。

3.3 调节细胞因子的表达 徐漫远[36]采用补肾活血方(沙苑子、刺蒺藜、女贞子、墨旱莲、玉竹、补骨脂、白芷、独活、桑寄生、菟丝子、白芍、赤芍、红花、凌霄花、熟地黄、功劳叶、百合、炙甘草)联合复方甘草酸苷片治疗白癜风,发现好转患者血清中CXCL10水平明显下降,说明其可能通过调节CXCL10的表达来发挥治疗作用。章纬[37]用补乌煎剂(补骨脂、乌梅、菟丝子、女贞子、旱莲草、刺蒺藜、郁金、香附、丹参、桃仁、自然铜)联合308准分子光治疗进展期白癜风,发现治疗后好转患者血液中CXCL10水平和CXCR3+CD8+T细胞比例都显著降低,推测该治疗可能与阻断CXCL10/CXCR3轴进而抑制CD8+T细胞对黑素细胞的破坏有关。林茂[38]采用毫火针联合补肾活血方治疗进展期白癜风时疗效显著,其疗效可能与降低患者血清中s ICAM-1、IFN-γ等细胞因子的水平有关。陈宝清[39]观察火针点刺治疗白癜风,治疗后发现好转患者外周血中IFN-γ、IL-17、IL-23水平显著降低。喻国华[40]用热敏灸(合谷、曲池、阳陵泉、足三里、血海等穴位)治疗局限性白癜风,治疗后发现可显著提高好转患者血清IL-2水平,降低IL-6、TNF-α水平。张为[41]用白驳酊联合308nm准分子激光治疗白癜风,发现其可下调患者血清中TNF-α、CXCL10及IFN-γ水平,抑制局部炎症反应,促进表皮黑色素细胞的增殖与迁移,改善白癜风患者临床症状。王文鹤[42]观察毫火针联合中药治疗白癜风后也发现好转患者血清CXCL9、ICAM-1水平均较治疗前显著降低。以上研究均证实中医药治疗可以通过改善白癜风患者血清中相关细胞因子水平来促进黑色素的生成。

4 小结

中医药对白癜风的认识已有数千年历史,积累了丰富的临床实践经验,但是其用药以临床经验为主,对具体作用机制研究相对较少,这对中医药的发展和推广造成了一定的影响,该文将白癜风的免疫学机制和临床疗效较好的中医经验方和外治法进行了综述,希望以此进一步阐明中医药治疗白癜风的作用机制,为今后中医药防治白癜风提供新的思路。