李璞琳,杨晨慧,谢绍锋△,黄莉吉

(1.南京中医药大学第三临床医学院/南京中医药大学附属中西医结合医院,江苏 南京 210028;2.南京中医药大学附属医院,江苏 南京 210029)

山茱萸属于山茱萸科,补益肝肾,收涩固脱为其功效。药理学实验发现,环烯醚萜、多糖等是山茱萸的主要成分,具有降血糖、抗氧化等作用[1-2]。

糖尿病肾病(DKD)是由糖尿病(DM)引起的一种慢性肾脏病(CKD),已成为终末期肾病最常见病因[3]。白蛋白尿不断增多,和(或)肾小球滤过率(GFR)下降,最终发展为终末期肾脏疾病(ESRD)是DKD主要的临床表现[4]。随着中医药防治慢性肾病研究不断取得进展,近年来越来越多的学者采用中药山茱萸治疗DKD,取得了优良的临床疗效,相关作用机制研究也在深入开展。

1 糖尿病肾病病因病机

DKD在古代医著中无对应病名,根据其临床症状,现代中医学多将其归为“肾消”、“水肿”、“尿浊”、“虚劳”等范畴[5]。作为DM的并发症,DKD与“消渴病”有较高的相似性,其病因亦早有记载。《灵枢·五变》中提出“五脏柔弱”皆可引起消渴病发生。《临证指南医案》提出内心愁郁,故生内火是消渴的一大病因。《丹溪心法·消渴》中提出“酒面无节”可致肺燥热瘀,饮水不止。可见先天禀赋不足、情志失调、饮食无度等可诱发此病。

现代医家认为DKD发病属本虚标实,肾阴亏虚,精微下注为重要病机。柳红芳等[6-7]认为真阴亏虚、精损络痹是导致DKD发生的核心病机,故而应固涩敛精以增真阴。孙伟[8]提出脾肾亏虚,湿热瘀浊是DKD发病的基本病机。肾虚不固,水谷精微下陷,从而小便混浊、亦见泡沫。王耀光等[9]强调DKD的病机为本虚标实,初期以阴虚为主,肾虚无力藏精,精微下陷而成蛋白尿。叶传蕙[10]提到DKD的病位在肾,分封藏失职型、气阴两虚型、脾肾两虚、阴虚燥热等证型。国医大师郑新论[11]根据多年临床经验总结出DKD病因病机为元禀赋素亏,认为肺脾肾亏虚为发病根本,痰湿浊虚致瘀则属标。

《素问》提到肾为胃之关,关门不利则出现水液聚集。明代《景岳全书》提出水肿证根本在肾的观点。肾主水,调节津液代谢控制膀胱开阖和尿液排泄,功能失调则水液潴留;肾主藏精,肾失其能则水肿及蛋白尿。《临证指南医案》认为:“阴亏阳亢、津涸热淫。”为上中下三消之病机。因此,肾阴亏虚,精微下泄是DKD发病的重要病机,治宜滋阴补肾,收涩固脱。

2 含山茱萸复方治疗DKD临床研究

目前临床多采用含山茱萸复方治疗DKD,滋补肾阴为主,取得了较好的临床效果。李诗妍等[12]回顾性分析了中医辨证治疗62例糖尿病肾病Ⅳ期患者临床资料,根据治疗前后临床症候积分、尿白蛋白排泄水平、肾功能、血糖及糖化血红蛋白变化情况综合评判,总有效率87.1%。进一步运用中医辅助传承平台系统临床处方进行分析,结果发现山茱萸居于使用频次第2位。郭燕周等[13]收集了60例采用中药复方治疗的DKD患者病历资料,采用频数分布分析、关联规则分析等数据挖掘方法分析中药使用规律,结果发现共使用中药143种,山萸肉居于使用频次第6位;六味地黄汤、参芪地黄汤等含山茱萸复方为常用方剂。笔者[14]在西药控制治疗基础上,采用六味地黄丸和银杏叶片治疗早期DKD患者36例,对照组31例给予安慰剂治疗,疗程24个月,结果治疗组第24月尿白蛋白肌酐比值较对照组明显降低(P<0.05)。刘忠文[15]运用金匮肾气丸治疗DKD患者46例,对照组45例给予基础西医治疗,治疗1个月,根据临床症状,24h尿蛋白水平等指标变化情况综合评判,结果治疗组总有效率显著优于对照组(P<0.05)。周晖等[16]采用滋水分清饮(由黄芪、山药、熟地黄、山茱萸、太子参等组成)治疗DKD患者20例,另设辨证处方组和对照组,治疗4周,结果显示,滋水分清饮组、辨证组总有效率显著优于对照组(P<0.05),且尿白蛋白排泄率 (UAER) 较对照组显著下降(P<0.05)。高菁等[17]以益气养阴、活血化瘀散结中药复方(由黄芪、山茱萸、三七、制大黄、枳壳等组方)治疗DKD患者27例,对照组13例给予安慰剂,治疗12周,结果治疗组中医证候积分显著下降,总有效率优于对照组(P<0.05),且24小时尿蛋白,尿白蛋白肌酐比值较对照组显著下降(P<0.05)。

3 山茱萸治疗糖尿病肾病作用机制研究

近年来,越来越多的学者对山茱萸治疗糖尿病肾病作用机制进行了深入的研究。郭洁等[18]研究发现山茱萸提取物环烯醚萜总苷可下调大鼠肾小球系膜细胞IL-6、白介素10(IL-10)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)等多种炎症细胞因子水平,抑制晚期糖基化终末产物 (AGEs)诱导的巨噬细胞募集及炎症状态,减轻系膜损伤,对DKD具有较好的干预作用。黄平等[19]实验发现,运用山茱萸颗粒治疗后,DKD大鼠24h尿蛋白量、血肌酐及尿素氮水平显著降低,其机制可能与抑制肾组织TGF-β1/Smad信号通路的激活,从而降低细胞外基质水平,改善肾小球硬化有关。陈烨等[20]实验证明,山茱萸颗粒可明显改善DKD大鼠肾组织病理改变,包括肾组织中还原糖水平、纤维性物质沉积和炎症细胞浸润减少,足突融合、细胞器肿胀明显缓解;降低肾组织Ⅳ型胶原蛋白、TGF-β1表达,其作用机制可能与抑制几丁质酶3 样蛋白1(chitinase-3-like-1 protein,CHI3L1)表达及Wnt/β-catenin 信号通路激活有关。吕兴等[21]实验发现,山茱萸中效应成分莫诺苷可促进DKD小鼠胰岛素分泌,降低血糖,改善DM症状。降低小鼠尿蛋白、肌酐及AGEs水平,改善肾功能。其机制与下调肾组织AGEs及其受体(RAGE)表达有关。吴云皓等[22]实验表明,山茱萸特征性成分马钱苷能够抑制AGEs导致的小鼠肾小球足细胞损伤,下调足细胞结蛋白(Desmin)和RAGE的表达,明显降低AGEs诱导的足细胞凋亡率,降低活化型半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3表达及足细胞 Bax/Bcl-2的比值,缓解AGEs导致的肾脏足细胞损伤。Gao等[23]研究表明,山茱萸提取物莫诺苷可减少高脂或高糖条件下的小鼠肾小管上皮细胞中胆固醇的积累,减轻DKD肾脏脂毒性,其机制可能与促进过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α(PGC-1α)介导的细胞内胆固醇外流有关。Jiang等[24]报道,山茱萸有效成分马钱苷可明显降低STZ诱导的DKD大鼠 24h 尿白蛋白、血清胱抑素C和细胞结缔组织生长因子(CTGF)水平,体外实验表明马钱苷可抑制信号调节激酶(ERK)激活,减少高糖诱导的人肾小管上皮细胞CTGF的分泌,对DKD有早期肾脏保护作用。

另外,含山茱萸复方治疗DKD也有相似的作用机制。谭颖颖等[25]研究显示,六味地黄丸含药血清可降低高糖诱导的大鼠肾小球系膜细胞增殖活性,降低MCP-1和细胞间黏附分子-1(ICAM-1)分泌,从而延缓DKD肾小球硬化的进展。金智生[26-27]观察表明,金匮肾气丸可下调2型DKD大鼠血糖、尿白蛋白水平,其作用机制可能与抑制大鼠肾组织CTGF和TGF-β1分泌,促进一氧化氮 (NO)和一氧化氮合酶(NOS)生成,改善肾小球高滤过状态有关。

4 小结

综上所述,肾阴亏虚,精微下注是糖尿病肾病重要病机。山茱萸是补益肝肾,收涩固脱的代表中药。多数临床研究证实含山茱萸中药复方可以改善DKD患者临床症状,降低尿蛋白排泄水平、改善肾功能等。随着现代药理学的深入研究,山茱萸及其复方治疗DKD作用机制主要包括抑制肾组织多种炎症因子分泌,改善炎症反应;抑制晚期糖基化终产物产生,缓解肾小球足细胞凋亡;降低肾小管上皮细胞中胆固醇的积累,减轻肾脏脂毒性;促进肾组织中一氧化氮产生,缓解肾小球高滤过状态等。

然而,目前山茱萸复方治疗DKD的中药组成多样,中医辨证标准有待统一。此外,有关山茱萸单味药及相关药对防治DKD临床研究较少。山茱萸治疗DKD的主要活性成分及其作用机制仍待进一步研究,以提供更多科学依据。