王 凯，宋 敏*，巩彦龙，刘 涛，董万涛，宋志靖

（1.甘肃中医药大学中医临床学院，甘肃 兰州 730000； 2.甘肃中医药大学附属医院，甘肃 兰州 730020；3.甘肃省中医院，甘肃 兰州 730050）

椎动脉型颈椎病是以头晕、头痛、恶心、汗出异常，或伴有颈部僵痛不适为主要表现的临床综合征，是骨科临床的常见病，发病率约为10% ～15%［1-2］。目前，西医针对椎动脉型颈椎病的治疗以减轻眩晕症状、改善脑部血供、扩张血管、纠正内耳循环障碍等为主，虽然取得一定疗效，但存在临床用药局限［3］、药物不良反应明显、患者依存性差等问题。椎动脉型颈椎病在中医学中属于“眩晕” “头痛” “项痹” 等范畴，气虚、血瘀是其主要的病理因素，《灵枢·卫气》曰“上虚则眩”，气虚推动不力，瘀血阻络，清窍失养，而发为本病［4］。活血定眩胶囊是甘肃省名中医宋敏教授基于椎动脉型颈椎病的病因病机，在中医理论指导下结合临床实践及药理学研究创制的甘肃中医药大学附属医院院内制剂，已获得甘肃省食品药品监督管理局批号，批准文号为甘药制字Z20130010，具有益气活血、通络定眩的功效，在椎动脉型颈椎病的防治中疗效确切、安全性高，具有良好的社会效益和经济效益。本文就活血定眩胶囊在临床疗效、药理作用方面取得的突破与进展进行总结梳理，以期为进一步的药物研发提供科学依据，拓展椎动脉型颈椎病的临床用药思路。

1 组方配伍

活血定眩胶囊由黄芪、当归、石决明、丹参、白芷、葛根、赤芍、天麻、钩藤、刺蒺藜、桑寄生、甘草共12 味中药组成。方中重用甘肃道地药材黄芪、当归，黄芪味甘、性微温，归脾肺经，具有补气升阳、益卫固表之效，现代药理学研究证实，黄芪具有保护心脑血管、调节血压、抗氧化应激、调节免疫系统等作用，其有效成分黄芪甲苷能通过对血管内皮细胞的保护与调节［5］，从而改善脑部血供，减轻脑组织的缺血损伤； 当归味甘、辛，性温，归肝心脾经，善活血补血，具有抗血小板聚集、降血脂、调节血管内皮细胞功能等药理活性［6］，其在心血管疾病的防治中具有重要作用。《素问·调经论》记载“血气不和，百病乃变化而生”，气虚血瘀是椎动脉型颈椎病的核心病机，黄芪、当归两药合用，气血同调，补而不滞、行而不散，共为君药。研究表明，黄芪与当归配伍后，不仅使黄芪甲苷对机体的作用活性进一步提高，还能加强当归活性成分阿魏酸在体内达到峰值的速度［7］。丹参、白芷、葛根、赤芍，四药合用既能活血散瘀、舒筋通络，又能解肌止痛、升阳通窍，共为臣药。丹参活血止痛，具有保护血管内皮细胞、抗动脉粥样硬化、改善循环、提高机体缺氧耐受水平、减轻脂质过氧化等作用［8］； 白芷解表通窍，具有扩张血管、抗血小板聚集、抗炎、镇痛等作用，活性成分白芷醇能通过调节钙离子通道从而舒张血管［9］； 葛根味甘、辛，性凉，升阳解肌，可用于高血压、脑卒中、心肌缺血等心脑血管疾病的防治［10］； 赤芍活血祛瘀，在心血管、神经、消化等系统中具有广泛的生物活性，尤其在心血管系统方面，能够抑制氧化应激、保护血管内膜、减轻血管狭窄、调节血液流速［11］，从而改善心脑供血不足。天麻、钩藤、石决明、刺蒺藜具有平肝潜阳、息风止痉、定眩明目的功效，桑寄生能补益肝肾，这5 味中药为天麻钩藤饮的核心组成部分，同为佐药。天麻平抑肝阳、止痉通络，具有抑制血小板聚集、调节血管舒缩功能、刺激血管生成等作用［12］，尤其活性成分天麻素，能够调节脂质代谢、抗动脉粥样硬化、改善心脑血供； 钩藤息风定惊，与天麻配伍，是治疗心脑血管疾病的常用药对，具有降压、调节血流动力、抗血栓形成、抗惊厥等作用［13］； 石决明凉肝平肝、明目消翳，是治疗眩晕头痛、目赤翳障的经典药物，现代药理学研究表明，石决明及其有效成分具有降压、抗凝、镇静等作用［14］； 刺蒺藜疏肝明目，在心血管疾病的治疗中具有抗凝溶栓、抗动脉硬化、保护心肌等作用，有效物质刺蒺藜总皂苷对缺血性脑卒中具有神经保护作用［15］； 桑寄生补肝肾强筋骨、养血安胎，具有降压、降脂、抗氧化、保护神经等药理活性［16］。甘草调和诸药为使。全方共奏益气活血、通络定眩、补益肝肾之效，适用于颈椎病性眩晕、内耳眩晕症、脑血管疾病的治疗，尤其对气虚血瘀型椎动脉型颈椎病疗效突出。

2 临床研究

椎动脉型颈椎病的病理机制复杂，造成椎动脉血流动力学异常、血管微环境紊乱的因素包括血管内外两个方面，机械性刺激和相关神经体液因子的异常表达对椎动脉型颈椎病的发病有着重要影响。活血定眩胶囊能够促进椎-基底动脉血液流速、增加颅脑供血，从而减轻患者的不适症状及体征，还能通过对全血黏度的调节，改善血液高凝状态、促进局部循环以巩固椎动脉型颈椎病的临床疗效，降低复发率。

2.1 单独使用 董万涛等［17］研究发现，活血定眩胶囊能减轻椎动脉型颈椎病患者眩晕、头痛、恶心、呕吐、耳鸣、视物不清、猝倒、颈部疼痛、压痛、旋颈试验等临床症状和体征，总有效率可达94.03%，患者平均血液速度也发生显著改变，远期疗效明显优于对照药物盐酸氟桂利嗪。另外，使用活血定眩胶囊治疗过程中，患者肝肾功能正常、未见明显不良反应，半年内随访仅有4 例轻度复发者，复发率为6.34%，说明该药治疗椎动脉型颈椎病疗效确切、远期效果稳定、安全性高。还有一项研究显示，活血定眩胶囊治疗椎动脉型颈椎病的临床综合疗效、各时间点症状积分、治疗后复发情况优于颈复康颗粒治疗组［18］。另一项研究对60 例椎动脉型颈椎病患者给予活血定眩胶囊口服后定期复查血液流变学指标，结果显示，患者全血黏度（低切、中切、高切） 均较治疗前降低［19］，说明活血定眩胶囊可调节椎动脉型颈椎病患者血液黏稠度，改善血液流变学，增加血流速度以发挥治疗作用。

2.2 联合用药 颈椎的内外源性结构稳定、动静力平衡是维持其正常功能的基础与前提，在椎动脉型颈椎病病变过程中颈椎退变造成颈肌失调、关节突关节与钩突关节增生，进一步导致椎-基底动脉血流异常［20］，对椎动脉型颈椎病发生、转归有着重要影响。推拿按摩是中医药的特色治疗方法之一，能够纠正小关节紊乱、增进血液循环、稳定周围组织的应力环境、恢复正常的结构与功能，其在颈性眩晕的治疗中具有一定的科学性与应用价值，有效性与安全性在相关临床试验和循证研究中已被逐渐证实［21］。活血定眩胶囊联合推拿按摩治疗能够提高椎动脉型颈椎病的治疗效果，减轻临床症状，改善患者预后。郭成龙等［22］对椎动脉型颈椎病患者采用活血定眩胶囊联合“三步二位五法”治疗，可减少眩晕的发作次数、减轻临床相关症状及体征，总有效率为92%，单一症状改善方面也较对照组的单纯推拿按摩治疗效果明显。研究显示，采用活血定眩胶囊联合松筋微调手法治疗椎动脉型颈椎病后，患者眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、耳聋、旋颈这6 项症状以及体征评价积分明显改善，视觉模拟评分（VAS） 降低，椎动脉与基底动脉的血液流速也较治疗前增加，且治疗组疗效明显优于对照组［23］。另一项研究表明，在口服药物的基础上联合针刺、推拿治疗椎动脉型颈椎病，能改善眩晕、头痛、肩颈痛这3 个临床症状评分，左、右椎动脉及基底动脉的平均血流速度也明显加快［24］。上述研究表明，活血定眩胶囊能明显减轻患者临床症状，提升生活质量，其治疗作用与调节椎-基底动脉平均血流速度、影响脑部血供有关。

3 药理作用

活血定眩胶囊治疗椎动脉型颈椎病的作用机理包括调控神经-内分泌-免疫网络、抗炎镇痛、影响血液流变学、保护血管内皮细胞缺氧损伤、对抗小脑细胞凋亡、调节血管内皮细胞自噬、维持血管微环境稳定、促进血管新生等方面。

3.1 毒理学 为了观察活血定眩胶囊的急性毒性和慢性反应，宋敏等［25］灌胃给予小鼠148.80 g/kg （为成人用药的663 倍） 活血定眩胶囊1 d，观察2 周后未见明显的毒性反应； 又以高、中、低3 个剂量给大鼠连续灌胃6 周，发现大鼠的体质量、饮水、摄食、活动等一般状况以及血液、生化指标检测、脏器系数、重要脏器病理切片均未见明显异常，说明活血定眩胶囊安全性高、无不良反应，长期使用不会造成机体脏器结构和功能的损害。

3.2 抗炎镇痛 在椎动脉型颈椎病发病过程中，颈项肌群失调、局部血管免疫微环境紊乱，相关炎性介质与致痛因子过度释放会加重头痛、眩晕等症状，研究表明，活血定眩胶囊可降低毛细血管通透性、抑制早期炎性渗出、提高疼痛耐受度，从而起到抗炎镇痛的作用［26］。另一项研究也证实，活血定眩胶囊能够降低椎动脉型颈椎病模型大鼠血清肿瘤坏死因子α （TNF-α）、白细胞介素-6 （IL-6）、白细胞介素-1β （IL-1β） 水平［27］，提示其可能通过对免疫系统的调控起到治疗作用。

3.3 调节神经-内分泌-免疫网络 神经、内分泌、免疫系统通过神经递质、细胞因子、肽类物质构成复杂的神经-内分泌-免疫网络，该网络与血管内皮细胞功能具有很强的关联性［28］，血管内皮功能改善后，神经-内分泌-免疫网络的失衡状态也能得到恢复，另外，神经-内分泌-免疫系统中的昼夜节律对心血管的健康有着重要影响［29］。神经-内分泌-免疫网络体系失调与椎动脉型颈椎病的发生有着密切联系，下丘脑-垂体-肾上腺轴是神经-内分泌-免疫网络的重要组成部分，椎动脉遭受刺激后，血管功能障碍，大脑在应激状态下通过一系列的复杂机制激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，影响椎动脉型颈椎病的发病。一项研究证实，肾上腺对椎动脉型颈椎病有着重要的调控作用，主要与影响血管内皮细胞和血管平滑肌细胞的增殖迁移、刺激粘附分子、成纤维细胞及应激反应等生物学过程有关［30］。另一项研究也通过基因测序技术对垂体调控椎动脉型颈椎病的具体机制进行分析，结果显示，垂体主要通过调节炎性刺激、免疫调节、椎动脉功能及内膜系统等实现对椎动脉型颈椎病的调控［31］。李清林［32］研究发现，活血定眩胶囊能降低椎动脉型颈椎病模型大鼠外周血T 淋巴细胞亚群CD3+、CD4+的计数及CD4+/CD8+的比例，同时降低血清TNF-α、IL-6、IL-1β 水平，提示椎动脉型颈椎病的发病过程中存在免疫细胞因子水平异常，活血定眩胶囊通过对神经-内分泌-免疫网络的调节从而改变机体的病理状态。

3.4 影响血液流变及抗小脑细胞凋亡 血液流变学水平的高低可反映椎动脉型颈椎病的病变程度及治疗效果，活血定眩胶囊对椎动脉血流动力学及血液流变学具有良好的改善作用。研究显示，活血定眩胶囊可降低椎动脉型颈椎病青紫兰兔模型全血低切、中切、高切黏度及血浆黏度、红细胞积压、红细胞沉降率水平［33］。活血定眩胶囊还能通过影响血管活性物质的分泌、表达，调节椎-基底动脉内皮功能，维持血管微环境的稳定，动物实验表明，活血定眩胶囊能够升高一氧化氮（NO） 和6-酮-前列腺素F1α（6-Keto-PGF1α） 水平，降低血浆内皮素 （ET） 与血栓素B2（TXB2） 水平，以维持血管舒缩功能的动态平衡，保证正常的血液流速和组织供血，其还能降低核因子-κB （NFκB） 水平，抑制血管炎性反应［34］。此外，活血定眩胶囊还能通过降低血清组织型纤溶酶原激活物（t-PA）、纤溶酶原激活物抑制物（PAI） 水平，调节血管凝血-纤溶系统，从而增加椎动脉的血流量［35］。活血定眩胶囊能降低椎动脉型颈椎病模型大鼠的血液黏度，改善血液流变学指标，通过升高小脑组织超氧化物歧化酶（SOD） 活性、Bcl-2 相关X 蛋白（Bax） 表达，降低丙二醛（MDA） 水平、B 淋巴细胞瘤-2 （Bcl-2） 阳性表达，对抗小脑细胞凋亡，从而保护脑组织［36-37］。

3.5 减轻血管内皮细胞的缺氧损伤 血管内皮细胞损伤是椎动脉型颈椎病发生的中心环节，由于血流动力学和血液流变学异常导致椎动脉缺血缺氧，会进一步触发血管内皮细胞的氧化应激反应，氧自由基过度表达、病理产物大量积聚加速内皮细胞凋亡、死亡的进程，因此，保护血管内皮细胞的缺血、缺氧损伤是防治椎动脉型颈椎病的重要途径。体外实验表明，活血定眩胶囊含药血清能够减轻小鼠脑微血管内皮细胞bEnd.3 的缺氧损伤，有效抑制bEnd.3细胞早期凋亡，并能通过降低MDA 水平、升高SOD 活性以增强内皮细胞的抗氧化能力［38］。另一项研究在此基础上，利用Affymetrix 基因组表达芯片和生物信息学分析技术对活血定眩胶囊抗bEnd.3 细胞缺氧损伤的分子机制进行揭示［39］，最后筛选出368 个差异基因，其中表达升高的有146 个，表达降低的有222 个，结果显示，活血定眩胶囊减轻bEnd.3 细胞缺氧损伤的机制与其抗氧化应激、抑制细胞凋亡、促进血管内皮新生、调节免疫、炎症反应有关，说明活血定眩胶囊对血管内皮细胞功能的调节作用具有多维度、多途径、多靶点的特点，这也充分体现中医药在疾病防治中整体观念的指导思想。

3.6 调控血管内皮细胞自噬 自噬是高度保守的真核细胞再循环生存机制，通过溶酶体介导的方式降解受损的细胞器和相关蛋白以应对各种压力刺激，在维持细胞、组织和有机体的稳态方面发挥着重要作用，自噬失调可能会导致代谢紊乱。大多组织和器官都具有特定的自噬功能，尤其在心血管系统中，自噬对血管结构和功能的维持至关重要［40］。在椎动脉型颈椎病发病过程中，椎动脉遭受刺激、压迫后容易导致供血不足，缺血、缺氧状态容易激活血管内皮细胞的自噬，适度的自噬有利于细胞能量稳态的维持。研究显示，活血定眩胶囊含药血清能够调节微管相关蛋白1 轻链3B （LC3 Ⅱ）、自噬重要调控因子Beclin-1、泛素结合蛋白p62 （p62） 表达，提高细胞的存活率［41］。另一项研究也证实，活血定眩胶囊能够降低LC3Ⅱ、p62、Beclin-1 mRNA 表达及MDA 水平、乳酸脱氢酶（LDH） 活性，通过促进氧糖剥夺诱导下bEnd.3 细胞的适度自噬，从而调节血管内皮功能，抑制bEnd.3 细胞的损伤与凋亡［42］。另外，椎动脉缺血缺氧后会进一步诱发与Bcl-2、PI3K/Akt/mTOR 信号通路相关的血管内皮细胞自噬与凋亡，活血定眩胶囊对这种 “串话” 作用的具体调控机制有待深入研究。

4 结语与展望

活血定眩胶囊以“辨证施治” “标本同治” 思想为指导，选用具有甘肃地域特色的药材，组方配伍科学，针对椎动脉型颈椎病气虚血瘀的核心病因病机，消补兼施、虚瘀同治，能有效缓解椎动脉型颈椎病患者的不适症状与体征。研究表明，活血定眩胶囊的药理作用广泛，能纠正椎-基底动脉供血不足，降低全血黏度、改变血液流速、增加脑部血供，作用机制与调节血液流变、调控神经-内分泌-免疫网络与内皮细胞自噬、对抗小脑细胞凋亡、促进血管内皮新生、维持血管微环境稳定密切相关。课题组近二十年的研究紧跟同领域的前沿与热点，从临床疗效评价到动物实验，再过度到细胞实验，充分体现出微观印证宏观、离体验证在体，环环相扣、逐层深入的整体研究思路。但活血定眩胶囊的成分复杂，其治疗作用的发挥是多种有效活性成分相互影响、共同协调的结果，仅围绕某一角度的研究很难完全揭示其具体药效的物质基础和分子机制。因此，进一步明确其多系统、多靶点、多途径、多角度的调控模式，是今后研究工作的重心，这对于深化作用机制和提升临床疗效意义深远。