卓 涛，王玉杰，安恒庆

（新疆医科大学第一附属医院，新疆 乌鲁木齐 830054）

前列腺癌（Prostate Cancer，PCa）是一个全球性的健康问题，发病率整体呈上升趋势[1]。PCa 的发生发展机制十分复杂，与遗传易感性、基因突变、表观遗传和代谢重编程密切相关，多条信号通路参与其中。雄激素信号通路（AR）是其中最重要的通路，另外PI3K/AKT/mTOR 和RAS/RAF/MEK/ERK 等多条信号通路均参与了PCa 细胞的增殖、转移和耐药的产生[2]。代谢重编程可引起肿瘤细胞中氨基酸、葡萄糖和脂肪酸的代谢改变，是肿瘤的标志性特征之一[3]。表观遗传调控包括DNA 甲基化、组蛋白修饰和染色质重塑，其中DNA 甲基化和组蛋白修饰是PCa 中最为重要的两种表观遗传形式[4]。组蛋白赖氨酸甲基转移酶2D（KMT2D）是哺乳动物组蛋白H3 第四位赖氨酸（histone H3 lysine 4，H3K4）甲基转移酶家族成员，是重要的表观遗传因子，可以通过改变增强子区域的组蛋白甲基化、乙酰化等表观遗传修饰来促进肿瘤的进展[5]。KMT2D 在PCa 中高突变，并通过参与代谢重编程和表观遗传调控等多途径促进PCa 的发生发展，本文对KMT2D 在PCa 中的研究现状进行综述。

1 KMT2D 通过过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）介导PCa 脂质代谢

表观遗传和代谢重编程相互作用促进PCa 的发生发展。PCa 高度依赖脂质代谢，通过上调AR 调节的脂肪生成酶来增加从头脂肪生成和脂肪酸氧化，以满足PCa 细胞的能量需要，并且脂肪酸代谢在癌细胞蛋白翻译后修饰和细胞信号传导中具有重要作用[6]。PPARγ 是研究最热的配体诱导转录因子之一，其信号失调与一些肿瘤的发展有关。研究表明PPARγ 随着PCa 的进展而扩增，并通过其在脂肪酸合成、线粒体生物发生以及AR 信号传导中的作用来促进PCa 的生长[7]。近期对肝脂肪变性的研究发现，KMT2D 在脂质代谢过程中起着关键作用，并可能通过PPARγ被动员到与脂质代谢相关的多个靶基因序列中，脂肪生成和肝脂肪变性具有相似的基因调控程序[8-9]。Zhai 等[10]对KMT2D 如何介导PCa 脂质代谢进行了研究，他们敲低人PCa 细胞系PC-3 和DU-145 中的KMT2D，发现KMT2D 敲除可以显著降低PCa 细胞的脂滴含量，并且与脂肪酸代谢相关基因的mRNA 和蛋白水平也显著降低。PPARγ 是脂质代谢的蛋白调控中心，KMT2D 敲低后，ROSI（PPARγ 合成激动剂）不能有效诱导PPARγ 表达增加，说明KMT2D在PPARγ 转录激活中起着重要作用。另外，在对KMT2D-PPARγ 复合物的研究中发现，PPARγ 作为一种转录因子将KMT2D 招募到其靶基因上，KMT2D敲低后PC-3、DU-145 和LNCaP 细胞的PPARγ 表达下调[8,10]。KMT2D 参与PPARγ 脂质代谢的上游途径，调节PPARγ 和脂质代谢相关下游基因的转录和翻译，并通过PPARγ-KMT2D 复合物影响PCa 脂质合成，促进PCa 的生长和增殖。

2 KMT2D 通过表观遗传激活白血病抑制因子受体（LIFR）和Kruppel 样因子4（KLF4）促进PCa 发生和转移

LIFR 是 糖 蛋 白130（gp130）-LIFR 复 合 物 的组成部分，LIF 是其配体，LIF/LIFR 复合物与gp130结合可以激活包括PI3K/AKT 在内的多条信号通路，LIFR 在多种癌症中起抑癌作用，但有证据表明它也可以作为致癌基因[11-12]。LIFR 被ERK2 在S1044位点磷酸化有助于AKT 途径的后续激活，诱导一系列增殖和转移基因的表达，LIFR 通过调节PI3K-AKT通路在PCa 中发挥致癌作用[13]。KLF4 转录因子在多数癌症中突变，通过转录调控其下游靶基因，影响肿瘤的上皮- 间充质转化（EMT）过程，促进肿瘤进展[14]。Lv 等[15]发 现KMT2D 缺 失 的DU145 和PC-3细胞中，Akt 在S473 和T308 位点的磷酸化显著降低，p-Akt 的两个下游靶点p-BRCA1 和p-CREB 也显著降低，说明KMT2D 参与了PI3K/Akt 通路，KMT2D敲低后LIFR 和KLF4 下游的H3K4me1 结合位点大量缺失。对KMT2D 缺失细胞进一步研究发现，LIFR 和KLF4 的基因表达一致持续下降，并且KMT2D mRNA水平与LIFR 和KLF4 呈正相关，表明KMT2D 介导的PI3K/Akt 通路和EMT 的改变可能与LIFR 和KLF4的表观遗传激活有关[15]。KMT2D 在PCa 中维持细胞H3K4me1 的水平，并促进包括LIFR 和KLF4 在内的一系列基因表达，激活PI3K/AKT 通路下游靶点如CREB 和BRCA1，促进肿瘤生长，KLF4 促进EMT 通路转录，导致肿瘤转移。

3 KMT2D 通过旁分泌白细胞介素-6（IL-6）信号促进PCa 进展

细胞因子是介导细胞间信号传递的小分子可溶性蛋白质，通过自分泌、旁分泌和内分泌途径在炎症、免疫和肿瘤免疫中发挥重要作用[16]。IL-6 是一种重要的细胞因子，IL-6 通过促进M2巨噬细胞极化进而促进PCa 进展，其乙酰化KLF5 刺激SHH/IL-6 旁分泌信号，维持晚期PCa 的间充质表型和致瘤性[17-18]。研究发现，KMT2D 与细胞因子表达的调节有关，IL-6在KMT2D 缺失的细胞中减少，IL-6 和KMT2D 之间在转录水平上呈正相关，IL-6R 敲低还能抑制PCa 细胞的增殖和迁移，表明IL-6 是KMT2D 调节细胞间通讯的重要下游靶点，KMT2D 通过旁分泌途径诱导PCa 细胞生长和转移[19]。进一步研究发现，KMT2D与IL-6 增强子区域的结合在KMT2D 敲低后显著降低，同一区域的H3K4me1 水平也降低，表明IL-6 是KMT2D 的直接靶点，并通过KMT2D-H3K4me1-IL-6信号传导轴促进PCa 进展[19]。

4 KMT2D 缺失通过抑制抗氧化转录因子FOXO3 的增强子活性和DNA 结合来诱导PCa活性氧（ROS）介导的DNA 损伤

DNA 损伤是癌症形成的特征，但广泛或不成对的DNA 损伤对癌细胞是有毒的，因此DNA 损伤也可作为肿瘤的抑制因素，ROS 是造成DNA 损伤的主要原因[20]。据报道，KMT2D 敲除可以增加造血干细胞中ROS 介导的DNA 损伤，KMT2D 可能对ROS 介导的DNA 损伤起保护作用[21]。Lv 等[22]发现，KMT2D敲低的PC-3 和DU145 细胞的DNA 损伤率显著升高，且细胞内ROS 水平显著增加，表明KMT2D 缺失的PCa 中DNA 损伤升高可能与ROS 的增加有关，另外在KMT2D 沉默后，多数氧化应激基因表达降低，说明KMT2D 在维持PCa 与抗氧化反应相关的转录程序中十分重要。FOXO3在氧化应激时被激活，其诱导抗氧化防御酶的表达以降低ROS 水平和氧化应激，KMT2D 在FOXO3功能中起关键作用[23]。KMT2D 参与PCa 中FOXO3的DNA 结合，FOXO3转录调节主要通过增强子区域进行，KMT2D 功能受损时，在增强子区域观察到H3K4me1 和H3K27ac 水平的变化，表明KMT2D 通过影响增强子活性水平而不是FOXO3本身的遗传改变来影响FOXO3DNA 结合并影响FOXO3介导的靶基因调控，这在PCa 细胞实验中也得到了证实[22,24]。KMT2D 缺失通过抑制H3K4me1 和H3K27ac的组蛋白修饰降低增强子活性，从而抑制FOXO3DNA 结合和氧化应激的转录反应来诱导PCa ROS 介导的DNA 损伤。ROS 介导的DNA 损伤能触发损伤应答信号，阻断细胞周期，促进PCa 细胞衰老和凋亡。

5 总结与展望

代谢重编程和表观遗传对PCa 的发生发展至关重要，表观遗传因子异常正成为PCa 的驱动事件。KMT2D 作为重要的表观遗传因子，在各种肿瘤中异常突变且机制不尽相同，在淋巴瘤中作为肿瘤抑制因子存在，在乳腺癌等肿瘤中又促进肿瘤的增殖和转移。KMT2D 富含多个基因的增强子，可催化H3K4的单甲基化，并通过表观遗传刺激多种途径的基因表达。KMT2D 突变在PCa 中具有特异性，在中国PCa患者中高度突变和过表达，可能参与了从高级别前列腺上皮内瘤变到PCa 的恶性进展。回顾相关研究，KMT2D 通过多途径、多靶点参与PCa 的发生、进展和耐药过程，与PCa 预后不良相关。随着蛋白组学、代谢组学、基因组学和高通量测序等关键技术的不断发展，以及对PCa 中KMT2D 相关研究的进一步深入，可能为PCa 的精准靶向治疗提供新的方向和思路，对获得更好的疾病预后具有重要意义。