曹荣来(综述),朱 亮(审校)

(南昌大学第一附属医院消化内科,江西 南昌330006)

胆系疾病是妊娠常见病,尤以胆石症最为常见。据估计,超过10%的妊娠患者曾患有胆石症,然而,只有0.002%的胆石症患者出现症状[1]。有研究显示,妊娠患者患胆石症的风险随着怀孕次数的增加和母乳喂养时间的延长而增加[2]。与未产妇相比,经产妇患胆石症的风险增加10倍[3]。胆汁中胆固醇过饱和、胆囊体积增大、胆囊运动减弱和胆汁盐池的改变,这些妊娠所发生的变化很大程度上是由雌激素和孕激素水平的增加造成的[4]。雌激素会增加胆固醇分泌,而黄体酮则减少胆汁酸的分泌、延缓胆囊排空,与此同时,疏水性胆汁酸降低了胆汁溶解胆固醇的能力,这些可能是妊娠期胆石症发病率升高的原因。尽管近年来经内镜逆行性胰胆管造影术(endoscopic retrograde cholangiopancreatography,ERCP)已经被广泛应用于治疗妊娠期胆胰疾病,但仍有一些关于胎儿暴露于辐射和发生其他不良事件的隐患。妊娠期间行ERCP的诊疗风险主要包括有麻醉、辐射暴露、胎儿电灼伤等风险,以及与母体解剖结构变化相关的技术困难和ERCP技术相关不良事件的风险。因此,本文从ERCP的适应证、行ERCP的时机、ERCP潜在相关风险以及目前无透视下行ERCP新技术的角度,对妊娠期间行ERCP的诊疗进展作一综述。

1 ERCP适应证

ERCP是胆胰良性疾病的一线治疗方案,目前主要用于胆胰相关疾病的治疗而很少单用于诊断。ERCP主要适应证包括胆总管结石、胆源性胰腺炎、胆管炎以及胆胰的肿瘤性病变。胆总管结石及其相关并发症如胆管炎、急性胰腺炎等仍是妊娠期间行ERCP最常见的指征[5]。早在2012年发表的妊娠和哺乳期女性的内镜检查指南中指出:ERCP主要适用于胆源性胰腺炎,有症状的胆总管结石和胆管炎以及胆、胰管的相关损害[6]。我国2018版ERCP指南指出:妊娠期间胆管结石引起胆管炎及胰腺炎等时,应优选ERCP治疗[7]。也有部分学者认为鉴于妊娠期特殊的生理变化及ERCP潜在的风险,即使适应证明确,妊娠患者宜选用非手术治疗。然而,在另一项研究中,Othman等[8]发现有症状的胆石症孕妇经保守治疗较积极ERCP干预组胆道症状复发的次数更多,与胆道并发症相关的急诊就诊和住院次数也更多,非手术治疗还导致了早期引产以及剖宫产次数增多。这些结果均表明,ERCP治疗妊娠期胆石症及其相关并发症是安全有效的,而且效果要优于非手术治疗。因此,目前主流观点认为,妊娠期间一旦存在明确的ERCP适应证,宜采取积极的干预措施而不是非手术治疗。

2 ERCP的时机

目前,主流观点认为在妊娠早期应避免行ERCP,在此期间,胎儿器官正处于生长发育阶段,此时暴露于电离辐射,将可能导致胎儿死亡、生长发育迟缓、畸形和儿童癌症的发生[9]。行ERCP最合适的时间是妊娠中期,但是在急诊指征明确的情况下,整个妊娠期仍可进行ERCP[10]。在妊娠早期行ERCP的安全性目前仍存在争议。在一项对65名孕妇行68次ERCP的研究中,没有出现穿孔、麻醉相关不良事件、括约肌切开术后出血、胆管炎或手术相关的孕妇或胎儿死亡等事件。然而,在妊娠前3个月接受ERCP操作的孕妇中胎儿的足月妊娠率最低(73%),早产风险最高(20%)并且低出生体重新生儿风险最高(21%)[11]。然而,在另一项对907名孕妇进行ERCP的回顾性队列研究中,与年龄匹配的对照组孕妇相比,接受ERCP的孕产妇死亡率、胎儿窘迫或胎儿死亡方面没有差异,且胎儿早产的风险不高于平均水平[12]。

关于具体某一个适应证何时行ERCP当前仍缺乏相关的证据支持,但在行ERCP之前,必须维持妊娠患者生命体征平稳,纠正电解质紊乱,治疗败血症、低血容量、低氧血症等疾病。总的来说,在有胆管炎、胆源性胰腺炎及有症状的胆总管结石妊娠患者中,不应该推迟ERCP,而对妊娠早期患者应更加谨慎,每个拟行ERCP的病例都应该积极与妇产科医师共同讨论,且都应该按照手术的紧急程度逐个病例进行评估。我国2018版ERCP指南指出,在可能的情况下,尽量将ERCP操作延迟到妊娠中期(4～6个月)实施,妊娠后期的孕妇建议推迟至36周以后或生产后[7]。

3 妊娠期间行ERCP的风险

在妊娠患者中实施相关的临床试验相当困难,因此,关于妊娠期间手术安全性的研究数据大多都基于回顾性的分析所得。基于这一点考虑,数据发表可能存在偏倚,这可能导致我们低估了ERCP操作的风险。与ERCP操作相关的风险理论上来说妊娠女性与非妊娠女性应该相似,但是由于妊娠期特殊的生理变化,ERCP可能带来一些额外的风险,如胎儿的辐射暴露相关并发症、麻醉镇静药物相关的并发症以及孕母和胎儿结局的并发症。

3.1辐射相关风险及处理措施 在妊娠期间行ERCP最需要担心的问题是在透视时电离辐射所致胎儿潜在的致畸性及其之后的致癌作用。辐射暴露及其不良反应取决于多种因素,包括母体的大小、母体脂肪的分布、羊水量、胎儿的胎龄及透视的方法[4]。决定胎儿辐射暴露最重要的因素是总的辐射时间及辐射量。有研究指出[13],透视所带来的辐射可能具有两种效应,分别为随机效应及确定性效应,前者无剂量的界值,发生有害作用(如白血病)的可能性与剂量成正比,但其严重程度与剂量无关;而后者有剂量的界值,其发生有害作用(如表皮损伤、白内障)的可能性和严重程度与剂量成正比。因此,在行ERCP期间,我们应该尽量缩短辐射时间、并将辐射量保持在最小甚至避免使用透视。欧洲消化内镜学会在其辐射防护指南中建议:对每一例行ERCP的患者应该监测比释动能-面积乘积及其累积值[14]。

美国妇产科协会在2016年影像诊断指南中指出,当孕妇所接受的辐射剂量低于50 mGy时,无胎儿畸形、生长发育迟缓及流产的风险的报道[15]。国际辐射防护委员会建议在预估辐射剂量超过0.01 Gy时监测胎儿所受辐射[16]。在Samara等[17]的研究中,他们通过运用数理拟人模型来模拟不同孕龄的孕妇,从而预估常规ERCP期间孕体辐射暴露剂量,研究结果显示,如果不采取额外的措施减少辐射,辐射剂量则很容易超过10 mGy。在另一项Smith等[18]的Meta分析中,他们所得的辐射暴露值远低于国际辐射防护委员会所规定的胎儿辐射暴露量。尽管大多数的研究结果提示胎儿接受的辐射暴露剂量低于国际辐射防护委员会所制定的临界值,但实际上操作过程中的微小变化包括透视的使用次数、胎儿的方位、患者的体位及内镜医生的操作经验都可能对最终吸收的剂量产生显著的影响[19]。

关于ERCP辐射暴露对胎儿的不良后果目前仍无确切的结论,而且某些不良后果的发生可能要到儿童时期才会显露,因此,采取相应的措施减少胎儿辐射显得至关重要。目前常用的有以下几种措施来减少孕母及胎儿的辐射暴露:①用铅护罩覆盖孕妇的下腹部及盆腔有助于减少子宫暴露辐射剂量;②鉴于母体散射的辐射暴露可能是胎儿暴露于辐射的主要来源,建议使用静态(点)胶片代替连续的透视以减少辐射暴露[20];③推荐使用现代放射源、良好的校准装置,避免使用需要更高辐射剂量的“硬拷贝”图像[6]。由于羊水可以直接导电并与胎儿直接接触,在行ERCP操作时,电灼伤风险也不能忽视。因此,在行乳头括约肌切开时应使用双极电流以减少电流的传导,在行ERCP期间,如果有必要行胆道括约肌切开术,应采用最小灼烧法,并将接地垫置于右侧如右臂或者右后胸以减少对胎儿的电传导[4]。

3.2麻醉的风险 关于妊娠期内镜检查药物的安全性数据可追溯到美国胃肠内镜学会发布的妊娠期间行内镜检查指南,美国食品药品管理局将药品的安全性从A～D进行分类,A为最安全,D为最不安全,特殊类别为X,指的是妊娠期间禁止使用的药物,一般原则是避开X类药物,限制D类药物的使用,尽量用B类或C类药物代替D类药物的使用。尽管异丙酚能够透过胎盘造成短暂的胎儿镇静,但是它仍被认为是较为安全的B类药物[21]。哌替啶作为B类药物与归为C类的药物(吗啡或芬太尼)相比更安全,此外,常规麻醉药会引起不同程度的oddi括约肌痉挛,但与其他药物相比,哌替啶仅引起括约肌的微小痉挛。纳洛酮为B类药物,但是应该谨慎使用,因为已有报道其与新生儿的死亡相关[22]。氟马西尼被列为C类药物,关于其发表的文献较少,其长期的疗效不确切,而咪达唑仑及地西泮同属于D类药物,且后者较前者不良事件更多,而且有文献报道地西泮可能与腭裂有关联[23],也有报道称地西泮与精神发育迟缓,神经和心脏缺陷相关[5]。这些D类药物在孕妇中应尽量避免使用。

3.3产妇及胎儿相关并发症的风险 目前我国ERCP指南指出行ERCP的主要风险包括ERCP术后胰腺炎、出血、穿孔和感染[7],而在妊娠这一特殊时期行ERCP不仅需要注意ERCP技术相关的风险,与妊娠母体及胎儿相关的问题也同样需要兼顾。在一项较大的回顾性研究中,65例妊娠患者共行68次ERCP操作,均取得了技术成功。虽然有11例患者(16%)发生了术后胰腺炎,但产妇出血、胃肠道穿孔、严重的胆管炎、产妇或胎儿死亡和胎儿畸形等不良事件均没有发生,在妊娠前3个月行ERCP的患者足月妊娠的概率最低,占73.3%,早产和低出生体重儿概率最高分别占20.0%和21.4%[11]。另一项对907例妊娠和2 721例非妊娠的住院患者样本进行的回顾性队列研究表明,ERCP的主要并发症如胃肠道穿孔、出血或感染在妊娠患者与非妊娠患者中的发生率差异无统计学意义,但妊娠患者较非妊娠患者ERCP术后胰腺炎发生率(12%比5%)显著增加,可能的原因是ERCP过程中为尽量减少透视而造成操作时间延长有关[12]。

目前关于产妇及胎儿ERCP相关风险的研究颇多。最近研究显示,在因胆道疾病行ERCP的26例孕妇中,除了1例患者术后3 d出现阴道流血并流产外,其他所有患者都未出现其他重大并发症,另外,研究者成功随访了其中的21名新生儿,在长达1～7年的随访期间,均未观察到先天异常及发育畸形[24]。在Laudanno等[9]的一项单中心的回顾性队列研究中,共24例孕妇因胆总管结石接受了ERCP治疗,均未出现流产、死产及胎儿畸形的情况,对这些儿童进行长期随访结果表示:没有发现发育迟缓,学习能力差和恶性肿瘤的发生。尽管在妊娠早期行ERCP的安全性还存在争议并且妊娠期间行ERCP术后胰腺炎的风险增加,但总的来说,在妊娠期间行治疗性的ERCP是相对安全有效的。尽管接受ERCP治疗的孕妇大多是因梗阻性黄疸、严重的胆管炎或胆源性胰腺炎等胆结石并发症,但是围产期的病死率仅为1%左右,此外,也没有在婴儿中出现先天性畸形的报道[22]。当然,在解读这些结果时应保持审慎的态度,因为大多数的回顾性研究只有分娩结果的报道而缺少长期随访。无论如何,在妊娠期间行ERCP,我们应尽量降低孕妇及胎儿的相关风险。

4 无辐射下ERCP新技术

在妊娠患者中,ERCP技术改进主要目标是减少甚至避免使用透视从而减少对胎儿的辐射暴露。目前,通过观察导丝置入后的胆汁引流或胆道插管后的胆汁抽吸情况可确认选择性胆道插管是否成功。这种方法的缺点包括导丝或造影导管可能无意间进入胆囊管,长期的胆道梗阻产生白胆汁可能引起误判,弯曲的导丝也可能会导致胆管损伤使支架置入困难等。有研究推荐“两步走”的方案[25]:先行放置胆道支架确保引流,然后在产后完成结石的清除。在Sharma等[26]的研究中,共包含11例孕妇,所有患者均有黄疸和腹痛的表现,所行ERCP均未行透视。首先,在未使用透视的情况下利用前述的技术确认选择性胆管插管成功,行乳头括约肌切开术并置入胆道支架。患者分娩后,行ERCP取石,在第2次行ERCP过程中,1例患者无结石,8例存在5～8 mm的结石并通过取石网篮取出,2例存在>15 mm的结石(1例行机械碎石,1例行外科手术)。所有的胎儿都是足月产,且无需住院。随访的6年期间,小儿发育均无异常。

另一种无辐射的选择是腹部超声引导下的ERCP,它可以评估胆道系统的结石,并且在行ERCP的过程中可以定位导丝。但这一技术相对繁琐,到目前为止,只有少数的病例报道了该技术的可行性。一项回顾性研究对比分析了腹部超声引导下的ERCP及无透视ERCP,发现在超声引导下结石清除率明显更高,而不良事件的发生明显更少[27]。值得一提的是,这一研究采用了如上文所述的两阶段的方法行ERCP,即先临时放置胆管支架,分娩后再取石。在另一项研究中,Li等[28]报道了妊娠期间所行的4例实时腹部超声引导下无辐射ERCP手术,在3例患者中使用超声再次确认患者胆总管结石的诊断,而另1例由于超声无法看清胆道远端而以失败告终,所有病例在胆道插管后均通过实时超声证实导丝位置正确与否,所有手术均取得成功,无ERCP相关并发症发生,手术时间并未因联合治疗而延长。因此,对于妊娠期胆总管结石患者,以腹部超声引导下获得胆道通路和取石是可行的。但这一技术目前仍使用受限,因为胆总管下段受肠道气体影响大,腹部彩色超声无法完全判断胆总管下段结石是否已清理干净,在没有透视情况下可能会错误放置胆道支架,支架的顶端可能会置于结石下方从而影响引流效果。

目前,随着内镜超声检查技术(endoscopic ultrasonography,EUS)在大多数医院相继开展,EUS逐渐开始用来诊断胆管结石,在ERCP之前即可给内镜医师提供参考,它能够让内镜医师了解是否存在胆管结石以及胆管结石的数目、大小、形态,可以避免没有必要的ERCP。在一项回顾性研究中,Vohra等[29]证实,在行ERCP之前行EUS可以判断对可疑胆总管结石的孕妇是否行ERCP,对于有明确胆总管结石的患者,EUS可了解胆管结石位置、数量和大小等额外信息,从而实现无需使用透视即可确保成功清除胆管结石。导管内超声(intraductal ultrasonography,IDUS)也是新兴的一项确认胆管结石的技术。与EUS相比,IDUS在胆道疾病诊断上有更高的准确率。在最近的一项研究中,对21例妊娠期有症状的胆管结石患者采用EUS引导的ERCP手术治疗,同时也行IDUS观察记录结石情况及确认胆总管结石是否取净,21例患者均顺利完成ERCP治疗,13例患者所取出结石与IDUS探头扫查数目相符,8例患者因结石较大,先留置胆道支架,待分娩后再取石治疗,6例患者出现ERCP并发症,其中3例患者出现腹痛,2例患者出现轻型急性胰腺炎,1例患者出现术后迟发性出血,均通过药物治疗缓解。总之,EUS引导下的ERCP治疗妊娠期胆总管结石患者是安全且有效的[30]。

近年来,内镜医师可通过经口胆道镜(peroral cholangioscopy,POCS)直接观察孕妇胆道系统的情况,并以此代替透视技术观察结石。在一项Shelton等[31]的研究中,共21例孕妇在无辐射条件下行ERCP治疗,其中5例患者进行了POCS检查,研究者通过胆道镜观察了肝内、外胆管及胆囊管的情况,增加了清除所有结石的成功率,且未出现与胆道镜相关的并发症。在另一项国际多中心回顾性研究中,共10例妊娠患者接受了POCS检查,所有患者均在无透视下插管成功,其中5例患者在胆道镜引导下行无辐射ERCP手术[32]。在这10例患者中,1例出现术后出血,1例出现ERCP术后胰腺炎。所有孕妇分娩时平均胎龄为(36.2±2.6)周,中位出生体重为2.5 kg(四分位数:2.2～2.8),所有胎儿均未发现出生缺陷。因此,妊娠患者中采用POCS引导的ERCP可能是一种有效且可行的替代标准ERCP的方式。

5 结 论

根据现有的资料,在有明确ERCP适应证的孕妇行ERCP是安全且有效的,对于ERCP术后孕妇及胎儿的并发症也有多种策略来处理。尽管无辐射的ERCP对孕妇是最理想的,特别是孕早期患者,但不能因此而延长ERCP操作时间或增加并发症的风险,特别是ERCP术后胰腺炎。我们不应该过分夸大无透视ERCP的优势,尤其是在妊娠的中晚期,因为此时期与辐射相关的胎儿不良事件的风险较低,过度的使用无辐射暴露操作反而可能增加孕母及胎儿发生不良事件的风险。我们还应该看到,虽然在妊娠期行ERCP总体来说是安全有效的,但是这一结论大多是通过回顾性研究得来,要获得最佳的证据,我们还需要大量的前瞻性研究。