陈丹丹 邓晓红 黄建华

（复旦大学附属华山医院中西医结合研究所 上海 200040）

随着人们生活方式的改变，糖尿病的发病率逐渐上升，根据国际糖尿病联盟最新统计数据显示，中国糖尿病患者约1.409 亿人，患病人数居世界首位［1］，其中绝大多数是2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）。肥胖是T2DM 发病的重要危险因素，是一种能量摄入超过消耗的能量失衡状态，而糖尿病的发展往往伴随着自发的体重下降，此时的能量失衡状态更为复杂。专家共识认为［2］，通过饮食、运动等生活方式的干预控制体重、保持能量平衡是T2DM 重要预防和干预手段，而能量代谢率是评价能量消耗的重要指标，可以有效评价T2DM患者的能量消耗状态和干预效果。

基础能量代谢率（basal metabolic rate，BMR）体现了人体维持基本的生理活动所需要的能量，是日常总能量消耗中最重要的组成部分，测量T2DM 患者的BMR 可以了解到患者的能量消耗状态，有助于给予合理的饮食运动指导。BMR 通常采用间接测热法测定，即清晨未进早餐以前，静卧休息半小时，保持清醒，室温维持20 ℃上下，利用仪器进行测定。由于BMR 的测定比较困难，WHO 于1985 年提出可以用静息能量代谢率（resting metabolic rate，RMR）代替BMR，是在进食3～4 h 后测量而不是空腹状态，此时机体仍在进行着若干正常的消化活动，因此，RMR 的值略高于BMR，但两者的差别很小［3］。

迄今为止，关于T2DM 患者RMR 变化的研究有很多，但结果不尽一致。在T2DM 患者中能量代谢率是如何变化的，导致其变化的因素又有哪些，我们在这篇文章中进行了总结回顾。

T2DM 患者能量代谢率的变化多数研究观察到T2DM 患者的能量代谢率是升高的［4-8］，但也有发现T2DM 患者的能量代谢率与正常人相比没有显著变化［9-10］，另有少部分显示RMR 存在降低现象［11］。

我们选取部分研究的数据进行汇总（表1），发现报道RMR 增高的文献中，有的RMR 值是经过无脂肪组织（fat free mass，FFM）标准化的数据，即RMR/FFM［4］，有的则是经过年龄、性别、脂肪组织（fat mass，FM）、FFM 校正后的，其实际RMR 的值与对照组相比均无显著差距［5］，这与报道RMR 无显著变化的文献是一致的。当同时测量RMR 及RMR/FFM 时［7-8］，可以得出相同结论。但也有文献例外［6］，其实际的RMR 比对照组高，因为其他文献中的对照组都选择体重、FFM 相匹配的实验者，而它则是按照糖耐量正常（normal glucose tolerance，NGT）、糖耐量受损（impaired glucose tolerance，IGT）、T2DM 进行分组的，我们可以发现，在发展成为糖尿病的过程中体重、FFM 是不断增加的，RMR也随之增加，这在另一项纵向实验中也得到证实［6］。

表1 2 型糖尿病患者的RMR 的变化Tab 1 Changes in RMR of patients with type 2 diabetes mellitus（±s）

表1 2 型糖尿病患者的RMR 的变化Tab 1 Changes in RMR of patients with type 2 diabetes mellitus（±s）

［11］ P＜0.05：Age，FFM，RMR between N&U and O&U；*P＜0.05； a MJ/d； b KJ/min；c RMR ajusted by age， sex， fat mass and FFM.

RMR/FFM （kcal·kg-1·d-1）Ref［6］RMR （kcal/d）1 755±277*1 789±319*1 821±302*---［4］--［5］［7］Weight （kg）94.6±24.6*104.9±27.4*99.0±22.3*94.5±3.7 95.6±3.7 99±24 107±33 75.2±2.2 73.3±1.3［8］--31.4±0.5 32.9±0.52*not given 99±185c*90.7±2.8 102.8±1.9*25.8±1.9 27.6±1.9*［9］［10］［11］NGT IGT T2DM Control T2DM Control T2DM Control T2DM Control T2DM Control T2DM Control T2DM N&C N&U O&C O&U Age （y）24±5*28±5*28±6*26±1 32±2*28±7 35±11*58±2 59±1 45±7 49±7 43.4±5.6 59.1±8.8*43.5 55.6*45.71±8.20 51.96±9.49 50.80±6.55 31.12±6.21 101.6±17.4 101.8±13.8 106.9 104.4 87.94±15.40 91.06±9.35 79.29±14.36 83.51±21.41 FFM （kg）63.1±13.3*65.1±14.0*61.1±12.6*59.2±2.3 59.4±2.3 66±13 64±16 50.9±2.0b 48.2±1.2b 68.5±11.9 66.5±13.5 62.4±9.6 59.7±11.1 59.3a 61.2a 53.94±11.10 58.40±8.44 52.61±10.85 51.78±7.32 1 891±430 1 832±306 4.6±0.2b 4.8±0.1b 1 760±311 1 832±393 2 042±42 2 060±59 7.73a 8.12a 1 643.76±309.80 1 760.53±228.39 1 581.76±293.46 1 561.04±206.08--------

Abulmeaty 等［11］按照新诊断（≤1 年）控制不佳（new and uncontrolled，N&U）、新诊断控制良好（new and controlled，N&C）、长期（＞5 年）控制不佳（old and uncontrolled，O&U）、长期控制良好的（old and controlled，O&N）T2DM 进行分组研究，发现T2DM 发展过程中，先是体重的增加伴RMR 增加，如果控制不佳，随着病情进展，体重下降，RMR 也随之降低。然而关于RMR 降低的文献数量较少，这可能与药物治疗影响RMR 相关［7，12］，也与缺少纵向、长期的观察相关。

影响RMR 变化的因素（器官组织水平）人体的体重可以分为FFM 和FM 两部分。FFM 即体重减去脂肪组织重量，是影响T2DM 患者RMR 最主要因素［5，9，13］。我们发现从NGT 到IGT，再发展为T2DM 的过程中，FFM 是增加的，与RMR 正相关［6］，而血糖控制不佳，病情进展，体重不断下降，FFM 也不断减少，RMR 也随之降低［11］。

FFM 组成成分可以分为由脑组成的神经系统、骨骼肌肉系统、代谢系统（包括肝、心、肾、肠等）［14］，其中影响RMR 最主要的是脑、骨骼肌和肝脏［15］。因脑组织重量及代谢在成人中变化非常小［14］，且尚无研究说明T2DM 患者中脑组织与RMR 的变化关系，我们主要从骨骼肌和肝脏进行探讨，这也是和T2DM 密切相关的两个器官。

在肥胖患者中，FM 增加最多，虽然骨骼肌的增加质量比FM 要少，而骨骼肌的质量特异性代谢率Ki（13 kcal·kg-1·d-1）是脂肪组织（4.5 kcal·kg-1·d-1）的近3 倍，故两者对RMR 增加的贡献近似［14］。而T2DM 中存在胰岛素抵抗会导致自噬、肌肉蛋白降解（即通过泛素-蛋白酶体蛋白水解途径）和线粒体功能障碍，这些都会造成肌肉质量和/或功能的降低，且这又会导致葡萄糖转运的表面积减少和胰岛素抵抗的潜在恶化，此外，再加上线粒体功能障碍对胰岛素抵抗进一步恶化，如果病情得不到良好的控制，肌肉的质量会不断下降［16］。

肥胖患者中除了FM 和骨骼肌，质量增加最多的是肝脏，而肝脏是人体代谢最旺盛、产热最多的器官，故肝脏的Ki（200 kcal·kg-1·d-1）要远高于前两者，对RMR 的增加也起到主要作用［14］。而肥胖的T2DM 患者常伴有肝脏脂肪浸润，且浸润程度与空腹胰岛素水平强相关，在T2DM 的进展中，肝脏中的线粒体数目虽然是增加的，但是线粒体最大呼吸率先增加后减少，ATP 的生成率和转换率也在不断下降，肝脏的代谢从代偿慢慢变成失代偿［17］。

FM 的Ki 值较小，在正常人中，FM 对RMR 的贡献较小，但是在肥胖人群中，FM 大幅度增加，故对RMR 的影响较大［14］。肥胖的T2DM 患者中，由于代谢紊乱，脂肪的增加不仅体现在皮下脂肪，还表现在异位脂肪堆积，包括在骨骼肌、肝脏、肾脏等，这些都对代谢造成了影响，其中对肝脏影响最大［17］。然而随着T2DM 的进展，如果病情得不到良好的控制，葡萄糖利用的能力越来越差，脂肪不断被燃烧，FM 也会逐渐减少［11］。

影响RMR 变化的因素（细胞水平）RMR 是通过间接测量法检测耗氧来计算的，而绝大部分氧气（约90%）都在线粒体中被消耗，大部分用于氧化磷酸化产生ATP，这一过程是完全耦合的，另一部分则通过质子泄露，产生热量；生成的ATP 大约三分之一用于三大生物合成，另外三分之一的ATP 在涉及膜ATP 酶的反应中消耗，而这些过程都受到激素的调节，其中一些激素直接影响产热［15］。

三种生物合成途径包括蛋白质合成、糖异生和尿素合成［15］，其中蛋白质合成和尿素合成涉及蛋白质代谢，糖异生涉及糖脂代谢。

蛋白质代谢胰岛素具有促进蛋白质合成、抑制蛋白质分解的作用，在T2DM 患者中存在着胰岛素抵抗，所以胰岛素抑制蛋白质分解的作用减弱，因此可以观察到T2DM 患者全身的蛋白质分解率是增加的，尤其是在骨骼肌中［18］，胰岛素抵抗使肌肉摄入葡萄糖减少，能量不足，AMP/ATP 比值升高， AMPK 活性增强，mTOR 通路被抑制，自噬增强，肌肉蛋白降解增强；还会导致胰岛素或IGF-1 信号传导受到抑制，使磷脂酰肌醇3 激酶/Akt 通路下调，蛋白质合成减少以及FOXO1 磷酸化，而磷酸化的FOXO1 通过增加泛素-蛋白酶体蛋白水解途径的激活，刺激E3 酶atrogin-1 的表达又有助于肌肉蛋白降解［16］。然而，在全身范围内还可以观察到蛋白质合成的增加，但是不及蛋白质分解的多［18］，这种蛋白质合成分解的周转增加导致了对ATP 需求的增加，从而增加了对能量代谢的需求。

糖异生Piaggi 等［19］在一项纵向实验中发现，在从NGT 转化为IGT 再到T2DM 的过程中，RMR与空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）正相关，且FBG 是独立影响RMR 的因素，其与糖异生增加而内源性葡萄糖产生增加有关。当机体产生胰岛素抵抗，不能很好地摄入利用外源性的葡萄糖时，糖异生产生的内源性葡萄糖就成了主要供能来源。糖异生的底物为脂肪动员产物甘油、蛋白质分解产物氨基酸还有乳酸、丙酮酸等；以丙酮酸为例，丙酮酸糖异生过程是糖酵解的逆反应，但是糖酵解中有三步反应是不可逆反应，在糖异生时必须绕过这三步反应，代价是消耗更多的ATP，所以说糖异生是一个耗能的过程［20］。临床观察到T2DM 患者中的肝糖生成率及脂质氧化率高于正常人，并且与BMR的增加正相关［4，7］，这证实了糖尿病患者中，糖异生也是影响RMR 的重要因素之一［20-21］。

ATP 酶影响RMR 最主要的ATP 酶包括Na+/K+-ATP 酶、Ca2+-ATP 酶和肌球蛋白ATP酶［15］。Na+/K+-ATP 酶是ATP 依赖的膜结合酶，主要调节阳离子跨膜梯度，用于维持细胞基本功能，它的活性在链脲佐菌素诱导的糖尿病动物的许多组织中降低，例如红细胞、脑、心、骨骼肌等，并且与C 肽分泌呈正相关，可能与C 肽促进Ca2+内流，增加钙依赖的PKC-α、MAPK 活性等有关［22］。Ca2+-ATP酶包括肌质网膜钙ATP 酶（sarco/endoplasmic reticulum ATPase，SERCA）及质膜钙ATP 酶（plasma membrane calcium ATPase，PMCA），T2DM 患者体内高糖环境通过多元醇途径的激活使活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）生成增加，ROS 可以通过氧化半胱氨酸硫醇，干扰ATP 结合位点，抑制ATP 水解从而抑制SERCA 活性；此外，糖基化也可导致Ca2+-ATP 酶功能障碍［23］。肌球蛋白是肌肉收缩的物质基础，具有ATP 酶活性，在糖尿病小鼠的心脏［24］中发现了其活性的降低，可能与其糖基化修饰和重链的碳基化有关。

质子泄漏质子泄漏可以发生在脑、骨骼肌、肝脏、肾脏等，最主要是在肝脏和骨骼肌；在正常人群中，质子泄漏约消耗20%～30%线粒体氧耗，即占人体基础代谢的20%～30%［15］。而在质子泄漏起最主要作用的是解偶联蛋白（uncoupling proteins，UCPs），UCPs 通过降低线粒体膜间与基质间的质子浓度梯度差，减少ATP 的合成，将能量以热能的形式散发出去，从而增加能量代谢率，其中UCP3基因可能是基础代谢方面最重要的基因［25］。游离脂肪酸（free fatty acid，FFA）是糖异生重要产物，在T2DM 患者中可以观察到FFA 显著提高［26］。回归分析中，FFA 与RMR 正相关［6］，而FFA 可以刺激线粒体UCP3 表达，例如在骨骼肌［27］和心脏［28］中。肥胖和胰岛素抵抗都会导致体内ROS 的增加［29］，UCP3可以防止ROS 的形成［30］，这种自身保护机制可能也会刺激线粒体UCP3的表达。此外，甲状腺激素也对质子泄漏有重要调节作用［31］。

激素、神经——胰高血糖素高胰高血糖素血症是T2DM 发展过程中重要的病理状态。糖尿病患者中，肝脏发生胰岛素抵抗，导致对肝脏中糖异生抑制的作用减弱［32］，而胰岛的胰岛素抵抗，会导致对胰岛α 细胞刺激分泌胰高血糖素的抑制作用减弱；再加上长期高血糖状态，大脑感知葡萄糖水平能力受损，从而对胰高血糖素的抑制作用也减弱［33］，胰高血糖素在T2DM 患者中可显著增加。而胰高血糖素是促进糖异生重要的激素，可通过糖异生来影响RMR，因此可观察到RMR 和空腹胰高血糖素水平之间存在显著关系［34］。

激素、神经——胰岛素胰岛素抵抗是T2DM最重要的病理机制，T2DM 早期，胰岛素抵抗时期，胰岛素代偿性增加，可以观察到血浆中胰岛素水平的升高，而实验表明，RMR 与空腹胰岛素浓度呈正相关［6］。正常人中，高胰岛素血症可以促进胰岛素敏感组织骨骼肌中交感神经活性增加80%，RMR增加10%［35］，这可能解释了胰岛素增加RMR 的作用机制。而在使用胰岛素治疗时体重增加，但可观察到RMR 的降低［4，12，36］，可能是因为减少了高耗能过程例如糖异生［4］。随着T2DM 的发展，代偿性内源性胰岛素分泌达极限，胰岛β 细胞有不可逆的损伤，胰岛素分泌障碍，空腹胰岛素水平下降，其是否会对RMR 造成影响，尚未见具体研究报道。

激素、神经——甲状腺激素甲状腺激素是全身代谢和能量消耗的关键调节剂。糖代谢异常最终会导致甲状腺功能紊乱。研究显示［37-39］，T2DM患 者 的 游 离 三 碘 甲 状 腺 原 氨 酸（free triiodothyronine，FT3）水平降低，且与糖尿病病程和血糖控制程度相关。临床上发现T2DM 患者的甲状腺抗体包括甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）和甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibodies，TGAb）有升高的现象［39-40］，而过高的抗体对自身组织的攻击，导致甲状腺滤泡损伤，进而引起激素正常分泌节律，且糖尿病病程越长，甲状腺抗体水平越高［39］。而T3 对BMR 有着显著的影响，其作用于细胞核，影响参与调节细胞代谢和线粒体功能的基因在线粒体的表达，还能够上调骨骼肌中的UCP3 的mRNA 水平［31］，使质子泄漏增加，增加产热从而增加能量消耗。

激素、神经——交感神经T2DM 常伴随脂质代谢紊乱，脂肪组织会释放大量能够刺激交感神经系统（sympathetic nervous system，SNS）的脂肪因子、细胞因子和生物活性介质［41］，进而增加SNS 活性从而影响RMR。Welle 等［42］观察到，在正常人注射葡萄糖时，空腹血糖升高的同时伴去甲肾上激素和RMR 的增加。此外，胰岛素［35］、胰高血糖素［34］都对SNS 有刺激作用。T2DM 后期会发生自主神经病变，包括交感神经病变［43］，也可能会出现肾上腺素受体下调和/或敏感性降低［44］，两者都能导致交感神经反应性降低，此时对SNS 的刺激是否还会造成RMR 的增加，仍有待进一步研究。

线粒体损伤因大部分氧耗都发生在线粒体，故线粒体本身对RMR 有重要影响。T2DM 的发展是伴随着线粒体不断受损的过程，糖异生、脂质氧化率的增加，高糖、高胰岛素、高脂的环境下，都会增加氧化应激，不断产生ROS［29］；高血糖症和高脂血症也会刺激细胞培养中的线粒体分裂过程，导致线粒体网络破碎，从而阻碍融合-裂变动力学［45］，这些均导致线粒体代谢障碍。初期会有细胞自身保护机制解偶联来控制线粒体ROS 产生［46］，以及线粒体其他的自身调节机制来对抗损伤。到了后期失代偿，线粒体代谢障碍，线粒体氧化损伤不断增加，融合和裂变的循环也不断受到干扰，质量控制越来越不严格，线粒体产生ATP 的能力也越来越弱［47］，RMR 也相应下降。故在T2DM 早期，肝脏［48］和骨骼肌［49］中的线粒体会发生代偿性改变，包括数目增加、体型增大，以来适应增加的氧耗，但是在后期均出现代偿能力的减弱，线粒体都受到了不同程度的破坏，包括线粒体容量的减少、形态学扰动到基因和蛋白质表达的变化等［50］。此外，在心脏［50］、肾脏［51］、视网膜［52］等全身各个部分都可以观察到线粒体功能障碍，这些也都和T2DM 相关重要并发症如心衰、糖尿病肾病、视网膜病变等密切相关。

其他因素不同种族间RMR 有差异，白种人要比黑种人高［53］，但是不同种族的糖尿病患者的RMR 普遍比正常人高，例如在皮马印第安人［5］、黑种人［53］、白种人［9］、日本人［54］中。性别和年龄方面，一般是男性［53］、年龄小者具有更高的RMR。然而也有试验发现糖尿病患者中，年龄并不是RMR 的独立决定因素［9］，性别与RMR 无关［54］，这说明性别和年龄不是影响T2DM 患者RMR 变化的主要原因。

结语综上所述，影响RMR 的主要因素在器官组织水平包括FFM、FM，在细胞水平则包括其蛋白质代谢、糖异生、质子泄露、激素神经、线粒体等，其中起最主要作用的是FFM。这些因素中有的对RMR 起增加效果，有的则是降低效果，同时我们发现在T2DM 的发展过程中，这些影响因素并不是一成不变的，譬如FFM、FM、胰岛素等，都有先增加后减少的趋势，还有线粒体也呈一种功能先代偿性增加后失代偿的表现。因此我们可以观察到，虽然总体上T2DM 患者RMR 是增加的，但是如果病情控制不佳，后期RMR 增加的程度是不断减少的。

临床上治疗T2DM 的典型药物是胰岛素和二甲双胍，一个通过增加胰岛素，一个抑制肝糖输出和改善胰岛素抵抗，都可以在不同程度上降低增高的RMR［12］，但是后期部分患者的血糖控制仍不理想及出现各种并发症，而这是否与T2DM 患者后期RMR 增加趋势减少有关，值得更多深入研究。

通过以上对RMR 影响因素的总结，我们发现其对RMR 的影响也是最终通过线粒体来实现的。而近年来，关于糖尿病中线粒体的研究也越来越多，线粒体功能损伤的概念在内分泌疾病中越来越受重视［55］，针对线粒体功能的治疗也成了糖尿病潜在的治疗方法［17］。现如今，临床研发出了新型治疗糖尿病的药物imeglimin［56］，它的潜在机制涉及靶向线粒体生物能量和改善线粒体功能，通过靶向胰腺、肌肉和肝脏中的线粒体改善胰岛β 细胞功能等，临床试验也证明了其有效性［57］，而RMR 也许会对线粒体靶向药物的使用时机和疗效评价提供帮助。

作者贡献声明陈丹丹，邓晓红 资料收集，综述构思与撰写。黄建华 综述构思与修订。

利益冲突声明所有作者均声明不存在利益冲突。