陈 诗,赵 玥,王 振,李素领△

(1.河南中医药大学第一临床医学院,郑州 450000;2.河南中医药大学第一附属医院,郑州 450000)

山慈菇出自我国唐代《本草拾遗》,系兰科植物杜鹃兰Cremastraappendiculata(D.Don) Makino、独蒜兰Pleionebulbocodioides(Franch.) Rolfe或云南独蒜兰PleioneyunnanensisRolfe的干燥假鳞茎,前者习称“毛慈菇”,后二者习称“冰球子”[1-2]。《中华人民共和国药典》中记载山慈菇味甘、微辛,性凉,归肝、脾经,具有清热解毒、化痰散结等功效,主治痈肿疔毒,瘰疬痰核,蛇虫咬伤,癥瘕痞块等[2]。现代研究表明,山慈菇富含多种活性成分,具有抗肿瘤、神经保护、降压、抗痛风及抗氧化等药理学作用。本文从山慈菇药理作用的基础研究和其复方的临床研究两个方面进行总结,以期为山慈菇的临床应用和新药研发提供参考。

1 药理作用

山慈菇化学成分丰富,主要包括菲类、联苄类、糖及糖苷类化合物、简单芳香化合物及其苷类、萜类及甾体类化合物等,多样的化学成分,是山慈菇临床应用广泛的重要药理基础。

1.1 抗肿瘤作用

山慈菇对多种肿瘤如结直肠癌、乳腺癌、肝癌、甲状腺癌、胃癌等均有抑制作用。王洋等[3]通过细胞实验发现不同浓度山慈菇提取液能明显抑制人结直肠癌SW480细胞增殖并诱导凋亡,其作用机制可能与山慈菇提取物呈剂量依赖性下调星形细胞上调基因-1表达水平,进而调控B淋巴细胞瘤(B-cell lymphoma,Bcl)-2和Bcl-2-associated X蛋白的表达有关。程清波等[4]用山慈菇含药血清干预肝癌HepG2细胞发现,山慈菇可通过调节相关蛋白的表达来促进肝癌HepG2细胞的凋亡,还可通过调控上皮细胞间质转化,抑制肝癌细胞的侵袭能力。李余先等[5]通过鸡胚尿囊血管生成模型实验发现山慈菇提取物能明显抑制人脐静脉细胞的增殖活性及鸡胚绒毛尿囊膜血管的新生成,从而达到抗肿瘤的目的,未来在血管生成抑制剂的研究与开发方面具有良好的发展前景。研究发现,山慈菇正丁醇提取物可降低大鼠肺泡巨噬细胞分泌的肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α和白介素(interleukin,IL)-1β的水平,从而在肺系相关疾病中发挥免疫调节作用[6]。由此可见,山慈菇可通过抑制肿瘤细胞增殖、侵袭转移和新生血管生成,促进癌细胞凋亡及调节机体免疫等方面发挥抗肿瘤作用。

1.2 抗氧化作用

孟海波[7]探究不同剂量山慈菇多糖对小鼠相关指标的影响时发现,与空白对照组相比,各剂量山慈菇多糖均能显著提高小鼠血清、肝脏和肾脏中的谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-PX)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、过氧化氢酶(catalase,CAT)的活性和总抗氧化能力,显著降低脂质过氧化物丙二醛水平,说明山慈菇多糖具有显著的抗氧化作用。其抗氧化机制可能是通过增强SOD、GSH-PX和CAT等抗氧化酶的活性,促进超氧阴离子自由基的消除,从而达到增强机体总抗氧化能力的目的。房宇坤等[8]提取山慈菇多糖进行体外实验发现,山慈菇多糖对超氧阴离子自由基、羟自由基和DPPH自由基有较强的清除作用,其清除率表现出明显的剂量效应关系,这也为山慈菇多糖的进一步开发应用提供了新的依据。

1.3 神经保护作用

林松等[9]采用多种色谱和波谱技术从杜鹃兰乙醇提取物的醋酸乙酯萃取层分离出的化合物双[4-(β-D-吡喃葡萄糖氧)苄基]-2-异丁基苹果酸酯和2,6,2’,6’-四甲基-4,4-双(2,3-环氧基-1-羟基丙基)联苯呈剂量依赖性地抑制由H2O2诱导产生的人骨髓神经母细胞瘤凋亡,可通过减轻氧化损伤实现发挥神经保护作用的目的。

1.4 抗菌作用

阮小丽等[10]将灭菌的杜鹃兰提取液加入到无菌肉汤培养基中,测定最低抑菌浓度,结果显示杜鹃兰对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、表皮葡萄球菌、肺炎球菌、硝酸盐阴性杆菌均有不同程度的抑制,其中对金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的抑菌作用最强,最小抑菌浓度为0.063 g/mL。另有研究发现山慈菇25%和75%乙醇洗脱物对金黄色葡萄球菌、白色念珠菌和大肠杆菌的抑菌效果逐渐减弱,而50%乙醇洗脱物则无明显抑菌作用[11]。

1.5 抗痛风作用

痛风是由嘌呤代谢紊乱、尿酸产生过多或排泄减少引起的血中尿酸过高,尿酸结晶沉于关节、软组织及肾脏等处形成的病症。中药山慈菇含有的成分秋水仙碱具有一定的抗痛风作用,是治疗痛风性关节炎常用的药物,在不影响尿酸排泄的情况下可于数小时内使患者关节相关病症迅速消失[12]。然而因山慈菇含有大量的秋水仙碱,口服后易刺激消化系统、神经系统及泌尿系统,严重者可引起电解质紊乱和酸、碱中毒,甚至呼吸衰竭,因此临床应用时应严格掌握中药剂量[13]。

1.6 降脂降糖作用

张冉等[14]应用分光光度法建立的α-葡萄糖苷酶抑制剂高通量筛选模型对39种常用清热药和解表药进行活性筛选,与阿卡波糖对照组相比,山慈菇不同提取物对α-葡萄糖苷酶的抑制率均达到90%以上,其中山慈菇乙醇提取物IC50可达到0.349 mg/L。α-葡萄糖苷酶抑制剂可通过降低餐后血糖峰值,调整血糖水平及提高胰岛素敏感性等在改善糖尿病及其并发症方面有明显作用。因此,山慈菇在糖尿病防治中具有良好的降糖作用。研究报道,不同剂量山慈菇多糖均可显著降低高脂小鼠血清中总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白含量,显著增加高密度脂蛋白含量,说明山慈菇多糖具有显著的降脂作用[7]。

1.7 毒蕈碱M3受体阻断作用

Ikeda 等[15]在山慈菇70%乙醇提取物的乙酸乙酯部位分离出的Cremastrine可选择性抑制毒蕈碱受体亚型的活性,抑制氚标记的N-甲基东莨菪碱与M3受体结合,且IC50值为593 nmol/L。因而山慈菇可代替阿托品等M3受体拮抗剂,用于治疗慢性阻塞性呼吸道疾病、肠易激综合征、消化道溃疡等疾病。

1.8 对造血功能的影响

黄越燕等[16]将山慈菇复方制剂应用于再生障碍性贫血小鼠模型中观察到山慈菇不仅对小鼠外周血细胞的回升和增强骨髓造血功能有明显促进作用,还可改善模型组小鼠外周微循环。

1.9 对酪氨酸酶的激活作用

刘之力等[17]利用酪氨酸酶活性测定法测定治疗白癜风常用的56种中药对酪氨酸酶活性的影响,最后得出有27种中药提取物可激活酪氨酸酶,其中毛慈菇对酪氨酸酶具有较显著的非竞争性激活作用。黄小容[11]从山慈菇中分离出一个具有激活酪氨酸酶活性的化合物-酪氨酸,在通过山慈菇及其伪品对酪氨酸酶激活率的比较中发现山慈菇的活性最强,激活率可达42.49%。

1.10 其他

日本公开的一项专利报道从杜鹃兰全草中提取出的杜鹃兰素Ⅰ和Ⅱ具有较强的降压活性[18]。除此之外,多篇文献报道,山慈菇还具有致突变性、抑制细胞分裂等多种药理作用[19-20]。

2 临床应用

过去山慈菇常与雄黄、朱砂等解毒疔疮药合用,如以山慈菇为君药的紫金锭(又名玉枢丹)具有辟秽解毒、消肿止痛的功效,口服常用于治疗湿温时疫、头晕胸闷、腹痛吐泻及小儿惊厥等病证,外用可治疗痈疽疮毒、虫蛇咬伤、无名肿毒等症。现代研究发现,山慈菇临床应用颇为广泛,可治疗呼吸系统、消化系统、代谢系统等多系统的诸多病患,疗效确切。

2.1 在呼吸系统疾病中的应用

史锁芳教授认为肺结节病机重点在于气郁痰结,治疗多从治气、治痰、治虚三方面考虑,因而在用药方面多使用理气药、化痰药和补气药,故薛宇菲回顾性分析史教授辨治肺结节的医案时发现,具有化痰散结作用的山慈菇使用频次位居前十,而山慈菇-肿节风、山慈菇-肿节风-矮地茶是史锁芳教授治疗肺结节常用的药物组合[21]。肖开[22]在对照组单纯靶向药物治疗基础上联合中药山慈菇辅助治疗晚期非小细胞肺癌,经2个月治疗后,观察组患者总体有效率、KPS (karnofsky performance status) 评分均明显高于对照组,说明联合山慈菇辅助治疗可以促进患者身体功能状态提升,具有较高临床缓解率和一定安全性。邓正亭等[23]通过证素分析发现中晚期非小细胞肺癌总归于气阴两虚,痰、瘀、湿、热、毒等互结而致病,具有清热解毒、消痈散结作用的山慈菇为治疗中晚期非小细胞肺癌的核心药物组成之一。

2.2 在消化系统疾病中的应用

山慈菇在消化系统疾病中应用广泛,主要与抗肿瘤、抗血管生成及调节机体免疫功能有关,在治疗鼻咽癌、肝癌、结肠癌等方面发挥关键作用。李菁等[24]基于“中医传承辅助平台”分析林丽珠教授中医维持治疗鼻咽癌的临床用药规律,发现在360首处方中山慈菇使用频次可达164次,山慈菇-甘草、山慈菇-红豆杉等是林教授常用的药物组合。而林教授倡导分期论治鼻咽癌,龙葵、山慈菇、半枝莲、肿节风等在治疗热毒蕴结型鼻咽癌中运用广泛。另有研究发现林教授治疗肝癌的原则是活血化瘀、清热解毒,所用方剂以寒性药物为主,山慈菇具有清热解毒、化痰散结作用,是林教授治疗肝癌的核心组分[25]。郭仁清[26]通过收集国医大师周仲瑛辨治大肠癌的原始医案分析其治疗大肠癌的用药特点,结果显示,在整体用药中,补气健脾药与抗癌解毒药配伍是治疗核心,其中抗癌解毒药中周老常用白花蛇舌草、山慈菇、半枝莲、仙鹤草、泽漆等,而在治疗肠癌伴肺转移或肝肺转移的方药中,山慈菇、白花蛇舌草、泽漆同样是常用的抗癌解毒药组合。

2.3 在内分泌代谢疾病中的应用

山慈菇具有抗肿瘤、抗痛风、降脂降糖等药理作用,广泛用于甲状腺癌、痛风性关节炎、高脂血症等病的治疗。有研究发现山慈菇提取液能够抑制甲状腺癌SW579细胞增殖,且可通过调控Bcl-2蛋白的表达水平来发挥促肿瘤细胞凋亡作用[27]。宋倩等[28]基于真实世界研究探索急性期痛风性关节炎的临床用药特点,结果显示,录入的732则医案数据中,使用频次在300次以上的就有山慈菇,在治疗急性痛风性关节炎的过程中,山慈菇常和薏苡仁一同使用起到健脾利湿、清热解毒的作用。名老中医邓运明教授认为急性痛风性关节炎以“标实”为主,治疗以清热利湿、固护中焦为主要原则,因而常将山慈菇用于施方重用之药[29]。

2.4 其他

此外,山慈菇对卵巢癌、乳腺癌、舌癌、癌转移疼痛等亦有治疗作用。林丽珠教授常用山慈菇、肿节风、龙葵等化痰散结药物组合治疗痰瘀互结型卵巢癌[30]。李佩文教授多从痰论治复发转移乳腺癌,瓜蒌皮-山慈菇-生甘草是李教授最常用的角药;乳房位居胸胁,足厥阴肝经绕乳头,而山慈菇循肝经,且具有化痰散结功效,可直达病所[31]。临床研究发现以山慈菇为主药的蒌慈散结方可明显改善三阴性乳腺癌患者的无病生存率和总生存期,提高患者生活质量[32]。高音等[33]发现山慈菇外敷联合盐酸羟考酮缓释片对肿瘤骨转移癌引起的疼痛有明显抑制作用,且在改善患者体力状况和生存质量方面也有一定的优势。另外,以山慈菇为原料研发生产了多种中成药制剂,如周氏回生丸[34]、伤科万花油[35]、慈丹胶囊[36]、痛风舒宁片[37]、慈菇消脂丸[38]、紫元益消丸[39]等均在不同疾病方面有不错的治疗效果。

3 结语

山慈菇干燥假鳞茎为其发挥药用价值的主要部位,药理作用广泛,其中以抗肿瘤和抗氧化作用的研究开发为主,在临床上主要用于治疗乳腺癌、肝癌、胃癌、肠癌等肿瘤疾病。然而山慈菇其他药理作用的研究却很少,作用机制的研究也尚未完全明确。尽管山慈菇临床疗效确切,但相关研究大多停留在动物或细胞实验层面,而临床研究主要集中在挖掘分析名中医遣方用药规律方面。因此,亟须对山慈菇药理作用及作用机制等进行更深入的研究,开展大样本、随机对照临床研究和系统性评价也具有十分重要的意义。