肖 祥，吴宣諭，任益锋，付 西，由凤鸣,2，李雪珂

（1.成都中医药大学附属医院，四川 成都 610075；2.成都中医药大学肿瘤研究所，四川 成都 610075）

方书之祖《伤寒论》所载方剂被誉为经方，第262条：“伤寒瘀热在里，身必黄，麻黄连翘赤小豆汤主之。”论述了湿热黄疸兼表证的病机，并提出以麻黄连翘赤小豆汤为其主治方。随后世发展，本方广泛用于肝胆系、肾系及中医外科病证。近年来相关研究表明其在肺系病证也有极大潜力，体现中医“异病同治”辨证论治的特色[1-4]。系统梳理麻黄连翘赤小豆汤研究进展，深入阐述其病机证候，有助于进一步丰富其适应病种。CiteSpace能系统、规范、准确地回顾领域发展动态并预测未来研究趋势[5]。本研究使用CiteSpace可视化分析麻黄连翘赤小豆汤研究热点与趋势，根据研究结果为经方现代化提供一定建议。

1 资料与方法

1.1 文献检索与筛选 检索中国知网、万方数据库、维普数据库、中国生物医学文献数据库，检索时限为建库至2022年10月17日，语种为中文。各数据库检索式：中国知网为SU=（麻黄连翘赤小豆+麻黄连轺赤小豆）；万方数据库为主题=（麻黄连翘赤小豆OR麻黄连轺赤小豆）；维普数据库为M=（麻黄连翘赤小豆OR麻黄连轺赤小豆）；中国生物医学文献数据库为（“麻黄连翘赤小豆汤”[加权：扩展]）OR（“麻黄连翘赤小豆”[常用字段：智能]OR“麻黄连轺赤小豆”[常用字段：智能]）。检索结果以Endnote形式导出为“txt”文件。

1.2 纳入标准 研究主题为麻黄连翘赤小豆汤的期刊/学位论文。

1.3 排除标准 （1）重复发表的文献；（2）非期刊/学位论文；（3）语种非中文。

1.4 数据清洗与校验 将检索结果导入Endnote 20进行文献筛选，将纳入文献以“txt”格式从Endnote 20导出，使用Microsoft Excel 2019进行数据清洗和校验，校验格式参考CNKI_Refworks。校正关键词、作者、单位和期刊名称。对关键词中的多词同义现象进行统一化表达。机构若为医疗机构则统一规范为医院级别，若为高校则统一规范为学校级别。（见表1）因CiteSpace仅支持分析来自CNKI的数据，故将数据库来源字段统一表达为“CNKI”[6]。校验后文件以“download.txt”命名。

表1 主要关键词校正策略

1.5 研究热点可视化分析 使用Microsoft Excel 2019分析年发文量与发文期刊，将“download.txt”文件导入CiteSpace分析作者、机构、关键词（共现、聚类、突现）。纳入的第1篇文献发表于1962年，此后20余年内发文量极少，故仅分析1982年起发表的695篇文献。近年来麻黄连翘赤小豆汤逐渐用于肺系病证，故对此类文献进行亚组分析以准确预测未来研究趋势。CiteSpace参数：时间跨度1982年1月至2022年10月（亚组分析1985年1月至2022年10月），时间切片2年。节点类型依次选择作者、机构、关键词。筛选标准g-index，k=30（亚组g-index，k=25）。网络修剪方式pathfinder和pruning sliced networks。对于聚类分析，当模块聚类值（Q）＞0.3时聚类有效，平均轮廓值（S）＞0.5时聚类合理，S＞0.7时聚类可信[7]。根据普莱斯定律计算核心作者最低发文量（M为核心作者最低发文量；Mmax为发文量最高的作者的发文数），统计核心作者人数、核心作者平均发文量及核心作者发文量占总发文量的比值，比值大于50%提示有稳定核心作者群[8]。

2 结 果

2.1 纳入文献概况 检索到1 646篇文献，经Endnote去除844篇重复文献，进一步阅读文献后纳入710篇文献，其中治疗肾系、中医外科、肝胆系与肺系病证文献数分别为251篇、249篇、119篇与62篇。麻黄连翘赤小豆汤研究进展与趋势可视化分析流程图见图1。

图1 麻黄连翘赤小豆汤研究进展与趋势可视化分析流程图

2.2 年发文量分析 纳入文献发文时间跨度为1962—2022年，整体呈上升趋势，且近3年年发文量均>35篇，说明麻黄连翘赤小豆汤近年来越来越受到重视。治疗肾系和肝胆系病证的文献发文趋势较平稳，说明相关研究处于平台期；治疗中医外科病证的文献发文量自2006年起逐年上涨，2020年达到高峰，在此期间累计发文182篇，说明近年相关研究发展较快，为研究热点；治疗肺系病证的文献发文量自2006年起逐年上升，至今发文54篇，说明近年相关研究发展较快，未来研究可能集中于此。（见图2）

图2 麻黄连翘赤小豆汤主题相关文献发文趋势图

2.3 发文期刊分析 纳入的710篇文献来源于203本期刊/高校学位论文，发文量≥5篇的期刊有44种，其中9种期刊发文量≥15篇。发文量排名前5的期刊分别为《四川中医》《河南中医》《中华中医药杂志》《国医论坛》《新中医》，说明麻黄连翘赤小豆汤相关文献主要发表于中医药类期刊。9本高发文量期刊中仅5本为核心期刊，而中文核心期刊仅2本。（见表2）

表2 麻黄连翘赤小豆汤主题发文量≥15 篇的期刊信息

2.4 麻黄连翘赤小豆汤研究热点分析

2.4.1 作者共现分析 作者共现知识图谱由600个节点和301条边组成。发文量≥4篇的作者有13位，张元林为最高产作者。根据普莱斯定律计算核心作者最低发文量为1.98篇，取整数为2。故核心作者数为74，由于部分核心作者之间存在合作关系，经统计核心作者总发文量为144篇，核心作者平均发文2.55篇，发文量占总文献的20.28%（144/710），说明该主题领域尚未形成核心作者群。目前已形成以张元林、周春祥、夏淋霞及郑丰杰等的团队为代表的主要研究团队，但各团队间尚未形成合作网络。（见表3、图3）

图3 作者共现知识图谱

表3 麻黄连翘赤小豆汤主题研究高产作者发文量

2.4.2 机构共现分析 机构共现知识图谱由413个节点和154条边构成，可见以北京中医药大学、天津中医药大学和广州中医药大学为代表的机构合作网络已初步形成，北京中医药大学处于核心位置，但合作网络尚不成熟，仅部分高校及其附属医院展开了合作。发文量≥15篇的高产机构有6家。（见图4、表4）

图4 研究机构共现知识图谱

表4 麻黄连翘赤小豆汤主题研究高产机构发文量

2.4.3 关键词共现分析 关键词共现知识图谱由560个节点和1 865条边构成（见图5），频数≥30的高频关键词有16个，麻黄连翘赤小豆汤、中医治疗、伤寒论、名医经验、经方、临床应用、荨麻疹、肾小球肾炎、医案和黄疸为排名前10的关键词。（见表5）林国彬等[9]发现麻黄连翘赤小豆汤可显著改善急性肾小球肾炎患者肾功能指标、血清炎症指标、红细胞沉降率和免疫功能指标。关吉利等[10]发现麻黄连翘赤小豆汤能显著改善慢性荨麻疹患者的荨麻疹活动性评分和皮肤病生活质量指数评分；张新莲[11]发现麻黄连翘赤小豆汤治疗慢性荨麻疹有效率显著高于常规抗组胺治疗，能更好地改善患者症状积分。杨琨等[12]基于“肺朝百脉、主治节”创新提出雾化吸入麻黄连翘赤小豆汤治疗黄疸，为其临床应用提供了新思路。

图5 关键词共现图谱

表5 高频关键词（频数≥30）

2.4.4 关键词聚类分析 得到12个有效聚类（Q=0.582 7，S=0.554 1）（见图6），聚类结果以时间线图谱形式可视化展示（见图7）。其中9个关键聚类显示相关研究集中于临床病症、中医治疗和实验研究。麻黄连翘赤小豆汤主要用于瘙痒（#1）、发热（#5）、咳嗽（#8）等病症的临床治疗（节点数≥20，S＞0.7）（见表6），且这3个聚类时间跨度均超过30年，临床研究表明此方能改善荨麻疹、湿疹、胆汁淤积和尿毒症等引起的皮肤瘙痒[13-16]，治疗各类发热性疾病[17-19]及湿热郁肺型咳嗽[20-21]。

图6 关键词聚类图谱

图7 关键词时间线图谱

表6 关键词聚类信息

实验研究也是研究热点之一，主要集中于本方保护肾脏、抗瘙痒和保肝退黄机制研究。保护肾脏机制包括：降低肾病大鼠血清中的IL-6、IL-8、IL-21、IL-1β，调控免疫反应；抑制Bcl-2、Bax、MMP、TNF-α和TNF-β表达，促进细胞凋亡[22-24]。抗瘙痒机制包括：（1）稳定肥大细胞，减少其脱颗粒及释放组胺，从而抑制IgE介导的Ⅰ型超敏反应及伴随的瘙痒反应；（2）抑制5-羟色胺（5-HT）所致瘙痒模型大鼠C3—C5段脊髓中5-羟色胺受体1A（5-HT1A）-胃泌素释放肽受体（GRPR）对瘙痒信号的协同传导作用；（3）抑制胆汁淤积瘙痒模型大鼠背根神经节神经元表面蛋白酶激活受体2（PAR2）及瞬时受体电位阳离子通道香草酸亚家族成员1（TRPV1）的表达，通过降低胞外Ca2+内流而抑制瘙痒信号的传导；（4）下调神经元表面PAR2及瞬时受体电位离子通道1（TRPA1）的表达，调控非组胺依赖性神经信号传导，从而抑制特应性皮炎瘙痒症状[16,25-31]。保肝退黄机制包括：抑制急性肝损伤小鼠模型脂质过氧化反应，抑制NF-κBp65、COX-2表达，从而降低肝脏指数、胆红素、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、γ－谷氨酰转移酶和碱性磷酸酶[32-34]。（见图8）

图8 麻黄连翘赤小豆汤主治病证及作用机制概要

2.4.5 关键词突现分析 得到21个突现关键词，突现强度前3的分别为“名医经验”（2014—2022年）、“医案”（2004—2012年）和“中医治疗”（1989—1999年），说明“名医经验”是目前最主要的研究热点，也从侧面说明目前本方缺乏高质量临床证据。早期阶段（1982—2000年）突现关键词以肾病、中医证候、临床治疗为主；中期阶段（2001—2010年）突现关键词为医案、黄疸和张仲景，说明本阶段关注张仲景学术思想传承，但开创性研究较少；近期阶段（2011—2022年）突现关键词以中医外科病证、中医证治思想、临床研究和文献研究为主。本方相关研究主要为临床研究，研究热点病种经历了“肾病-黄疸-中医外科病证”这一变革，研究方向大致呈“临床治疗-张仲景学术传承-辨证论治”的变化。（见图9）

图9 关键词突现图谱

2.5 麻黄连翘赤小豆汤治疗肺系病证研究热点分析

2.5.1 核心作者分布 作者共现知识图谱由128个节点和165条边组成。（见图10）最高产作者为张元林。根据普莱斯定律计算核心作者最低发文量为1.67篇，故有18位核心作者。（见表7）对纳入的62篇文章题录逐条统计最终得出核心作者发文量为18篇，其发文量占总发文量的比例为29.03%（18/62），故该领域尚未形成核心作者群。

表7 麻黄连翘赤小豆汤治疗肺系病证文献核心作者

2.5.2 发文机构分布 机构共现知识图谱由57个节点和29条边组成（见图11），说明尚未形成合作网络。发文排名前3的机构是江西中医药大学附属医院、江西中医药大学和高阳县医院（见表8）。形成了2个跨省合作团队：（1）山东中医药大学与浙江中医药大学、浙江省中医药研究院合作；（2）中国中医科学院与陕西中医药大学、陕西省中医医院合作。其余合作团队均为省内机构的合作，说明目前本方防治肺系病证的研究尚未实现大范围、多机构合作。值得注意的是，出现了高校附属医院与社会企业、地方医院与军区医院间的合作团队，说明本方防治肺系病证的研究可能具有一定公共社会价值。

图11 麻黄连翘赤小豆汤治疗肺系病证机构共现知识图谱

表8 麻黄连翘赤小豆汤治疗肺系病证高产机构

2.5.3 关键词共现分析 关键词共现知识图谱由114个节点和315条边构成。（见图12）共9个关键词频数≥5。（见表9）麻黄连翘赤小豆汤、咳嗽、湿热证、临床应用、支气管哮喘与变应性鼻炎为排名前6的关键词。临床研究表明本方不仅能改善湿热型咳嗽患者的咳痰、咽痒、口黏腻等症状[35-36]，还能改善支气管哮喘患者的肺功能[1-2,37-41]和变应性鼻炎患者的鼻塞、喷嚏和流涕等症状[42-44]。基础研究亦证实此方可良好地抗Ⅰ型变态反应[25]。（见图8）

图12 麻黄连翘赤小豆汤治疗肺系病证关键词共现图谱

表9 麻黄连翘赤小豆汤治疗肺系病证主题研究高频关键词

2.5.4 关键词聚类分析 得到8个有效聚类（Q=0.577 7，S=0.830 7）（见图13、表10），以时间线图谱可视化展示。（见图14）研究集中于临床病证、病因病机、中医治疗。临床病证方面，本方主要用于变应性鼻炎（#3）、支气管哮喘（#6）、感冒（#7）。变应性鼻炎自2006年起至今均为研究热点，支气管哮喘持续时间为2013—2019年，感冒仅在2013年出现，说明变应性鼻炎是当下研究热点。病因病机方面，主要集中在湿邪（#1），可能原因是湿邪既是肺系病证重要病理因素，也属本方主治范畴。中医治疗方面，主要有辨证论治（#2）、止咳八味饮（#4）和临床疗效（#5）。

图13 麻黄连翘赤小豆汤治疗肺系病证关键词聚类图谱

图14 麻黄连翘赤小豆汤治疗肺系病证关键词时间线图谱

表10 麻黄连翘赤小豆汤治疗肺系病证的关键词聚类

2.5.5 关键词突现分析 得到13个突现关键词，其中变应性鼻炎突现强度最大。早期阶段（1985—2000年）突现关键词主要为中医治疗和临床应用；中期阶段（2001—2010年）突现关键词主要为临床病证，包括荨麻疹、喘证和黄疸；近期阶段（2011—2022年）突现关键词主要为临床病证、中医治疗和作用机制。说明喘证、感冒和变应性鼻炎曾是本领域研究热点，近3年咳嗽和支气管哮喘逐渐成为研究热点。此外，本领域的研究层次开始从临床疗效向作用机制深入。（见图15）

图15 麻黄连翘赤小豆汤治疗肺系病证关键词突现图谱

3 讨 论

3.1 麻黄连翘赤小豆汤研究热点与趋势 本研究通过文献计量学对麻黄连翘赤小豆汤相关文献的研究现状与热点进行可视化分析，并预测其研究趋势。麻黄连翘赤小豆汤相关文献发文整体呈上升趋势，说明本方逐步受到我国学者重视。根据年发文量来看，中医外科病证是本方目前研究热点，肺系病证是其未来研究趋势。中医外科病证方面，相关文献主要集中于风热型荨麻疹[10]、湿热型湿疹[45]、瘀热型银屑病[46]等瘙痒性皮肤病证的临床研究、名医经验、医案等，以及特应性皮炎的实验研究。而上述病证引起的瘙痒常给患者造成巨大的身心和经济压力，已成为日益严重的社会性问题，推测这可能是中医外科病证为本方当下研究热点的重要原因。肺系病证方面，相关文献主要集中于湿热型支气管哮喘[37]、肺经郁热型变应性鼻炎[43]和湿热型咳嗽[36]等的临床研究、理论探讨、名医经验、医案等。

3.2 以麻黄连翘赤小豆汤为代表的中医经方现代化研究展望 开展中医经方研究的作者和单位分散，尚未形成完备合作网络，建议各团队和机构积极合作，扩大研究区域，提高研究可信度。此外，医工联合是当下热门方向，也是未来重要趋势，经方现代化研究亟需发挥多学科交叉优势。故建议建立多学科、多机构合作网络。循证医学重视高质量临床证据，为中医药现代化发展带来了新的思路和方法，因此，建议遵循现代医学发展客观趋势，恰当运用循证医学方法，构建经方防治重大疾病循证体系以促进经方现代化[47]。目前围绕中医经方展开的基础研究有限，其在各疾病中发挥的具体生物学效应仍不清楚，建议借助现代先进生物学技术阐明经方具体作用机制，促进经方临床转化。

4 结 论

麻黄连翘赤小豆汤用于多系统病证，中医外科病证是目前研究热点，肺系病证可能是未来研究趋势。根据研究结果对经方现代化提出如下展望：（1）建立多学科、多机构合作网络；（2）借助循证理念构建经方防治重大疾病循证体系；（3）开展高质量基础研究以促进临床转化。