易金昊 李斌 黄璐琦 （.江西中医药大学院士工作站 南昌 0004；.江西中医药大学药学院 南昌 0004；.中国中药科学院 北京 00700）

凝胶贴膏（原巴布剂或凝胶膏剂）是指将药材提取物以及药材或是化学药物和适宜的亲水性基质均匀混合后，涂布于背衬材料上而制成的贴膏剂，而中药凝胶贴膏是指在中医药理论指导下制成的贴膏剂［1］。

中药凝胶贴膏剂作为重要的经皮给药系统制剂，以传统外用贴剂为基础，结合医药化工高分子材料研发制成，其具有对皮肤过敏刺激反应较小，保湿性强，载药量大，环保，剂量准确，毒副作用小，安全性高，可随时终止给药等特点。本文对中药凝胶贴膏剂的发展历程、基质研究、工艺研究、质量评价、临床应用等方面的研究进展进行综述，并对中药凝胶贴膏剂的成型机制进行探讨。

1 中药凝胶贴膏剂发展历程

20 世纪70 年代，日本医药研究者以传统泥痷剂为基础，研发并制备出以亲水性高分子材料为基质骨架的成型凝胶贴膏剂，并命名为“巴布剂［2］”。80 年代传入我国，开始有相关企业引进设备及技术展开研究，在中医药理论指导下，结合传统外用制剂开发出国内最早的中药凝胶贴膏品种-关节镇痛膏［3］，但并未引起市场及相关研究人员的重视，没有更大的发展。

直到90 年代末，国家中医药管理局的介入，使得中药凝胶贴膏剂的研究飞速发展。各企业、研究机构、高等院校的加入，促进了中药凝胶贴膏的基质原料、配方优化、制备工艺以及设备和品种等方面的开发，中药凝胶贴膏剂逐步进入市场，拓展了临床用药的新剂型。

目前，国内已有一些中药凝胶贴膏相关产品批准上市，覆盖了外伤及骨科疾病方面，如蟾酥镇痛凝胶膏、消炎解痛巴布膏等，此外还有呼吸道疾病、消化道疾病、癌症辅助治疗等品种处于开发阶段。

2 中药凝胶贴膏剂基质研究

2.1 基质选择原则

基质原料的选择及各组分的添加是中药凝胶贴膏剂研究的重要部分，对成型制剂的疗效有很大的影响。因此，基质材料当符合以下原则［4-7］：（1）基质原料和药料能均匀混合，与主药无化学反应；（2）不影响主药有效成分稳定，且基质自身无毒副作用；（3）制得的膏体延展性高，并拥有良好的保湿性和黏弹性；（4）基质膏体成型后不会因体温及气温、汗液等元素出现软化变形，揭贴时无药物留存；（5）对皮肤刺激性弱，不发生过敏等不良反应；（6）具有合适的pH 值。

2.2 基质配方组成及优化

凝胶贴膏的基质目前以交联型基质为主，交联型基质组成主要包括骨架材料、交联剂、交联调节剂、增黏剂、填充剂、保湿剂、透皮促进剂、抑菌剂、水等，也可添加pH 调节剂、清凉剂、表面活性剂等［8］。并且随着科技进步，各种新材料也被作为基质组分进行使用。

基质配方优化研究是凝胶贴膏研究的基础，也是凝胶贴膏研究的主要核心，选用合理有效的基质配方才能生产出性能优异的凝胶贴膏，在凝胶贴膏基质配方优化研究中，大部分优化围绕凝胶贴膏的黏弹性进行，通过科学的实验方法筛选适宜的辅料进行大量实验性研究，得到最佳的基质配方。目前用于优化基质配方的方法有正交试验设计、均匀试验设计或效应面优化法等，大多以初黏力、持黏力、剥离强度及综合感官等为评价指标［9］。

3 中药凝胶贴膏剂制备工艺研究

通常来说，中药凝胶贴膏剂的制备包括基质制备、中药物料制备，两者混合完成膏体制备后涂布在背衬层。

3.1 基质制备工艺

基质按优选出的配方制备，各组分以一定的顺序添加，通过搅拌炼和的方式形成流变学特性良好即具有较好黏弹性的膏体。影响基质制备工艺的因素主要有：膏体搅拌时间及速度、物料添加顺序、膏体炼和温度。其中膏体搅拌时间是凝胶贴膏制备过程中一个重要的影响因素［10］，搅拌时间过长，交联反应过度使膏体强度过大不易涂布；搅拌时间过短，物料混合不均匀。搅拌速度过快，容易使膏体中气泡过多，容易破坏膏体内部各物质的链接导致黏性下降，速度过慢，基质较难混匀。

各组分的添加顺序对基质的成型也有重要的影响，交联型凝胶贴膏应用的辅料较多，辅料最终以水相和油相混合交联形成凝胶贴膏基质，而辅料理化性质各不相同，需要对其添加顺序合理安排［11］。在搅拌过程中，温度对成型影响极为重要，温度高，膏体相对较软，形变较快，容易混合均匀，但影响膏体黏性且容易渗布，温度低，膏体搅拌困难，组分难混匀。

3.2 中药物料制备技术

中药凝胶贴膏剂中的中药成分是此剂型发挥疗效的关键，中药物料与基质膏体的良好结合便是重中之重，在制备过程中，采用合适的物料制备技术能够更好适应凝胶贴膏的制备要求，除了传统的制备技术外，当前中药凝胶贴膏的制备也引入了很多新技术，在此主要介绍以下几种。

3.2.1 固体分散技术 中药物料的粒度和含水量对膏体制备具有很大影响，在膏体制备中，为了提高药效，通常会加大膏体的载药量，传统的提取液、药粉及浸膏都有较大的局限性。粒度大药物分散不均匀，含水量高膏体不易成型。固体分散体技术指能将药物，尤其是不溶性固体药物，以分子、胶体、微晶或无定形形态散布在合适的载体材料中，得到固体分散体系的技术［12］。固体分散体技术在中药凝胶贴膏制备中进行使用，对于提高中药物料的分散度、加强有效成分的溶出吸收效率、皮肤透渗等都有很好的效果。

3.2.2 微乳技术 脂溶性药物由于其不溶于水的特性，膏体制备中使用时，其与基质的混合程度受到一定影响，而提高甘油使用量或其他有机溶剂也会影响膏体的保湿性和黏稠度。微乳通过将水、表面活性剂、助表面活性剂和油按照恰当百分比混匀且自发形成的一种透明或半透明分散体系［13］，具有各向同性、热力学稳定等优点。微乳技术在乳化剂的作用下将水相和油相制备成胶体分散体，这有利于提高脂溶性药物与亲水性基质的混合率。

微乳的大小通常为10～100 nm，具有良好的透皮吸收能力，主要是通过破坏皮肤角质层脂质的双层结构和角质层的水性通道，增加其流动，而且，微乳通过提高难溶性药物的溶解度，增加凝胶贴膏与皮层组织间的药物浓度梯度，从而促进药物透皮吸收［14］。

3.2.3 包合技术 挥发油类药物作为中药凝胶贴膏剂的常用药物被广泛使用，但是挥发油的加入会降低膏体的表面黏性及强度。一种分子嵌入另一种分子的空腔构造中以形成包合物，这称为包含技术。包合物由主体分子和客体分子两组分构成，主体分子需要有较大的空腔构造，可以将客体分子包裹起来，形成分子囊。在制剂时对挥发油类药物采用包合技术，能够提高药物的生物利用度、药物的稳定性、药物的溶解度、减少挥发性成分的逸散、掩盖药物的不良气味、降低药物的不良反应［15］。

4 中药凝胶贴膏剂质量评价研究

目前中药凝胶贴膏质量评价指标主要有综合感官指标和仪器检测指标，并且随着中药凝胶贴膏剂的发展，越来越多的质量评价指标测定新方法被应用。

4.1 感官指标

感官指标是指通过肉眼观察凝胶贴膏的外观性状如膏体均匀性、有无药物颗粒状胶团、有无气泡等，以及贴敷时皮肤追随性、反复揭贴性等情况，通过感官综合评价凝胶贴膏的质量。这种通过综合感官指标对凝胶贴膏质量进行评价的方法具有一定指导意义，但一般认为其主观性太强、个体差异大。

4.2 仪器检测指标

仪器检测指标是指通过各种仪器方法对凝胶贴膏剂内部性质测定的质量评价指标，主要参考《中国药典》所记载的测定要求，包括凝胶贴膏的含膏量、赋形性、黏附力、含量均匀度等，本文不作具体描述。除这些以外，近些年也出现一些新指标用于中药凝胶贴膏剂的质量评价。

4.2.1 分布均匀性 利用近红外化学成像光谱扫描中药凝胶贴膏，通过近红外化学成像技术，采集凝胶膏体特定区域内不同空间点的光谱，将不同空间点光谱按照位置的不同进行排列，得到对应的三维高光谱数据。然后对此数据采取降维处理转换为对应的二维数据。以化学计量学相关的方法处理，最终得到样品的理化信息，并对该信息进行图像重建，生成样品组分的空间分布图［16］。可以快速有效地评估其含量均匀性。

4.2.2 透皮速率 微透析技术是指通过探针从组织液中持续抽样，对测验动物皮层或者人体表皮进行在体及连续性的药物浓度监测的技术［17］，因具有活体、微创、微量、实时、动态等特点，已成为经皮给药系统研究中的一种有力工具。中药凝胶贴膏作为经皮给药新型制剂，透皮效率是该剂型重要的质量评价指标。在使用经皮微透析技术对中药凝胶贴膏的透皮吸收率进行测定时，微透析探针植入皮下作为一种“人造血管”，在与体内药物到达一定浓度平衡后，能够直观地测得皮下组织中的药物浓度［18］，能更好地评估凝胶贴膏的透皮效率。

4.2.3 黏弹性 黏弹性是中药凝胶贴膏基质的重要评价指标，交联型凝胶贴膏的基本内部性质就是黏弹性［19］，黏弹性能够影响凝胶贴膏的制备过程中的某些步骤，如物料混合、膏体搅拌、膏体涂布、基质的稳定性及有效成分在基质中的释放度；还可以反应膏体与皮层的黏附性、基质的强度、表观性状及其微观网状结构。

流变学特性可通过各种流变参数（复数模量、弹性模量、黏性模量、相位角等）来表征［20］，使用流变学测量仪通过改变温度、施加压力以及改变频率等来测得。测定中药凝胶贴膏的流变学特性可以有效评价黏弹性。

5 中药凝胶贴膏剂临床应用研究

中药凝胶贴膏临床应用覆盖的疾病范围较广，涉及了骨科、消化道疾病、儿科疾病、癌症术后治疗以及结核病、肾病、妇科疾病等［21］。

尽管有很多中药凝胶贴膏剂新品种正在开发，但大多处于临床研究阶段，截至2021 年该剂型取得上市许可的只有13 种。主要是由于中药凝胶贴膏形成产业化的难度高，不管是中药本身的成分复杂，以及中药凝胶贴膏剂的基质组成配方的不成熟，还是生产设备的落后，都制约了其产业化发展。所以对于中药凝胶贴膏剂的开发及应用，还需要开展更深入的研究。

6 中药凝胶贴膏剂的膏体成型机制研究

早期，国内对于中药凝胶贴膏剂的研究，是以动植物胶等天然高分子材料及其衍生物为主的非交联型，随着研究的深入，目前中药凝胶贴膏剂的研究重点为交联型。利用交联作用形成水不溶性交联固化水凝胶膏体，得到性状更好，更加稳定的中药凝胶贴膏剂。

对于交联型中药凝胶贴膏剂的整个成型机制而言，膏体的成型机制是研究重点，但现阶段的研究并没有形成一套特有的理论。在归纳整理相关文献的过程中，本研究发现交联型中药凝胶贴膏剂在制备时，往往采用水凝胶材料作为中药凝胶贴膏剂的骨架材料，不仅为膏体提供良好的黏弹性能，而且水凝胶的成型机理很好地解释了交联型中药凝胶贴膏剂的膏体成型机制。水凝胶的成型机理主要为粘接机理，包括以下几种。

6.1 吸附理论

吸附理论主张，两种不同原料分子之间的亲密接触会产生粘接现象，该现象由两个界面原子之间的相互作用引起。其中，范德华力为黏合剂与黏着物接触面中所出现最常见相互作用力。而且，黏合剂与黏着物的接触面之间有时也会形成化学键，并且出现的化学键能非常强大，可以极大地增强界面之间的黏着力。此外，静电耦合和氢键作用等同样为聚合物产生内在粘接的重要相互作用。

但是吸附理论认为，聚合物想要拥有良好的吸附性，材料之间的接触距离需要达到分子水平［22］，接触界面才能产生范德华力或氢键作用来实现交联。所以，选择合适的保湿剂使界面间保持良好的润湿度特别重要［23］。对中药凝胶贴膏剂的膏体组分发生交联形成聚合物具有很大影响。

6.2 扩散理论

扩散理论认为，高分子材料接触时产生的黏附力来源于材料接触面之间分子链的相互渗透，是分子在接触界面处相互扩散形成的。为了解释聚合物分子的自由扩散现象，形成了如缠绕耦合、协同以及表层塌滑等理论。

但是，扩散理论的实际运用也存在一定的限制，在某些情况下并不适用，例如当聚合物与被黏物之间不相溶、聚合物链段发生高度交联、晶体结构过于复杂或者是由于温度不理想时，聚合物链段会出现运动阻碍情况，影响聚合物产生黏附力，不利于基质膏体与中药物料的混合及中药凝胶贴膏剂的膏体成型。

6.3 静电吸引理论

静电吸引理论是在黏着材料表面存在一定的电荷性质差异基础上提出的。如果接触的两种材料存在电荷差异，接触界面就会出现正负双电层。当界面之间的正负电荷相互吸引时形成黏附力。比如，在有机高分子聚合物与金属发生接触时，将出现金属电子转移到聚合物，形成一个吸引双电层［24］，产生静电吸引作用形成交联。静电理论认为界面间静电作用是黏合剂与黏着材料难以分离的原因之一。

7 小结

我国自古以来就有中药透皮给药制剂的研究，依托于我国中医药产业的不断发展以及深厚的外治疗法历史，凭借其独特优势，中药凝胶贴膏剂在临床用药时越来越被青睐。随着基质辅料的品种开发、生产设备的更新升级、中药有效成分的明晰等，中药凝胶贴膏剂的基质配方不断优化，制备工艺更加科学有效，质量评价体系更加统一。将进一步促进中药凝胶贴膏剂的开发与应用，在未来，中药凝胶贴膏剂定能形成具有我国特色的产业化发展，创造大量的经济和社会效益，为我国中医药事业发展道路提供基础。