李莹莹，刘凯洋，毕诗杰，徐真真，王泽文，赵亚楠，王梓安，张嘉宁，邹 妍，张燕玲*

经典名方丁香柿蒂散的物质基准量值传递研究

李莹莹1，刘凯洋1，毕诗杰1，徐真真1，王泽文1，赵亚楠1，王梓安1，张嘉宁1，邹 妍2，张燕玲1*

1. 北京中医药大学中药学院 国家中医药管理局中药信息工程重点实验室，北京 102488 2. 神威药业集团有限公司，河北 廊坊 065201

建立经典名方丁香柿蒂散（Dingxiang Shidi Powder，DSP）特征图谱并测定指标性成分含量及出膏率，明确关键质量属性的传递规律，指导丁香柿蒂复方制剂的开发。制备17批DSP冻干粉作为物质基准样品，建立HPLC指纹图谱，并测定多指标性成分含量及干膏率，计算上述指标在饮片-水煎液-物质基准传递过程中的转移率。17批DSP物质基准的特征图谱相似度良好（均＞0.90），标定了9个特征峰，对共有峰进行归属，1号峰来自丁香与柿蒂，2～8号峰来自丁香，9号峰来自生姜；指标性成分丁香酚、没食子酸、6-姜辣素在DSP物质基准中质量分数为2.09～3.88、0.60～1.11、0.05～0.10 mg/g；物质基准的出膏率在9.42%～17.49%。饮片到物质基准丁香酚、6-姜辣素的转移率分别为7.65%～14.29%、6.90%～32.90%，干膏率的传递率为6.88%～25.13%。DSP物质基准的关键质量属性可在饮片-水煎液-物质基准中稳定传递，初步建立了DSP物质基准的质量标准，为后续复方制剂的开发提供数据支撑。

经典名方；丁香柿蒂散；物质基准；量值传递；关键质量属性；HPLC；转移率；丁香；柿蒂；生姜；丁香酚；没食子酸；6-姜辣素

丁香柿蒂散（Dingxiang Shidi Powder，DSP）来源于《伤寒瘟疫条辨》[1]，由丁香、柿蒂、生姜和人参组成，方中丁香、柿蒂温中散寒，降逆止呃，为治疗胃寒呃逆之要药；生姜辛温，为呕家圣药，与丁香、柿蒂合用则温胃降逆之功尤著；人参甘温益气，补虚养胃[2]，用于“治久病呃逆，因下寒者”，具有温中益气、降逆止呃的功效，主治胃气虚寒、胃失和降、气逆之呃逆，是治疗呃逆的经典方。现代研究表明，DSP多应用于呃逆[3-4]以及顽固性呃逆[5-7]、延迟性呕吐[8]等疾病。DSP收录于《古代经典名方目录（第一批）》[9]，原文记载为“丁香、柿蒂各二钱，人参一钱，生姜三钱。水煎温服。”经典名方物质基准作为后续复方制剂的质量参照，于经典名方复方制剂开发过程中具有核心地位[10]。确定物质基准的质控指标，对于实现经典名方的现代开发和广泛应用具有重要的意义。《按古代经典名方目录管理的中药复方制剂药学研究技术指导原则（试行）》要求，经典名方物质基准的关键质量属性（critical quality attribute，CQAs）应包括特征图谱、指标成分含量及干膏率[11]。综合利用高效液相色谱法和气相色谱法等技术手段，明确药材-饮片-水煎液-物质基准传递过程中的CQAs。

DSP研究多集中于临床方面，尚未有关于物质基准的质量标准及量值传递关系等文献的报道。本研究通过制备17批DSP物质基准，测定其特征图谱、出膏率范围、指标性成分含量，分析饮片与物质基准间的量值传递及整体质量研究，有利于DSP制剂的后续开发和研究。

1 仪器与试药

1.1 仪器

ACCHROM S6000高效液相色谱仪，北京华谱科仪科技有限公司；KQ-500D型数控超声波清洗器，昆山市超声仪器有限公司；Sartorious BT25S型分析电子天平，赛多利斯科学仪器有限公司；色谱柱为Shiseido Capcell Pak C18柱（250 mm×4.6 mm，5 μm）；JYH-A30A1型小熊煎药壶，广东小熊电器有限公司；MDJ-A01Y1型小熊粉碎机，广东小熊电器有限公司；FD-1A-50型冷冻干燥机，北京博医康实验仪器有限公司；HW.SY21-KP6型水浴锅，北京市长风仪器仪表公司；DHG-9140A型电热鼓风干燥箱、DZF-6050型真空干燥箱，上海一恒科学仪器有限公司。

1.2 试剂与试药

1.2.1 样品 药材信息如表1所示，由神威药业集团有限公司采购提供，以上药材经北京中医药大学张媛教授鉴定，分别为丁香为桃金娘科蒲桃属植物丁香Thunb.的干燥花蕾，柿蒂为柿树科柿属植物柿Thunb.的干燥宿萼，生姜为姜科姜属植物姜Rose.的新鲜根茎，人参为五加科人参属植物人参C. A. Mey.的干燥根和根茎。丁香、柿蒂和人参分别按照已考证的炮制工艺进行炮制，经检验均合格。

表1 DSP组方药材来源信息

1.2.2 试剂 乙腈、甲醇，色谱级，Fisher公司；纯净水，广州屈臣氏食品饮料有限公司；磷酸，质量分数85%，美国Fisher公司；对照品丁香酚（批号110725-201716，质量分数99.6%）、没食子酸（批号110831-201605，质量分数90.8%）、6-姜辣素（批号111833-201806，质量分数99.9%），中国食品药品鉴定研究院。

2 方法与结果

2.1 17批DSP基准样品的制备

采用随机数法对表1中各批次药材组合成17批DSP基准样品（S1～S17），如表2所示。将丁香、柿蒂、人参分别捣碎成《中国药典》2020年版规定下的最粗粉（全部通过一号筛，但混有能通过三号筛不超过20%），生姜切成《中国药典》2020年版规定下的薄片（1～2 mm）。经考证及度量衡换算，清代1钱折算为今3.73 g，丁香、柿蒂折算为7.46 g，生姜11.19 g，人参3.73 g，最终确定每份称取丁香7.46 g、柿蒂7.46 g、人参3.73 g、生姜11.19 g，加纯净水300 mL，浸泡30 min，武火（500 W）加热煮沸后，文火（250 W）加盖煎煮10 min，用玻璃棒搅拌3次，趁热滤过100目筛，挤压滤渣，量取煎液体积，取滤液冻干，得DSP物质基准对应的实物，即DSP冻干粉。每组实验平行2次。

表2 17批药材搭配

2.2 DSP物质基准特征图谱的建立

2.2.1 色谱条件[12]色谱柱为Shiseido Capcell Pak C18柱（250 mm×4.6 mm，5 μm）；流动相为乙腈- 0.02%磷酸水溶液；梯度洗脱程序：0～5 min，3%乙腈；5～15 min，3%～10%乙腈；15～30 min，10%～13%乙腈；30～50 min，13%～23%乙腈；50～70 min，23%～55%乙腈；70～75 min，55%～98%乙腈；75～95 min，98%乙腈。检测波长203 nm；柱温25 ℃；体积流量1.0 mL/min；进样量10 μL。

2.2.2 对照品溶液的制备 精密称定丁香酚、没食子酸、6-姜辣素适量，加75%甲醇制成分别含丁香酚1 221.20 μg/mL、没食子酸341.40 μg/mL、6-姜辣素41.72 μg/mL的溶液，即得混合对照品溶液。

2.2.3 供试品溶液的制备 取DSP冻干粉200 mg，精密称定，置于25 mL量瓶内，加入5 mL的75%甲醇，摇匀，超声提取30 min（频率40 kHz、功率300 W），静置，放冷，用75%甲醇定容至刻度线，摇匀，过0.22 μm微孔滤膜，取续滤液，即得供试品溶液。

2.2.4 单味药材/饮片供试品溶液 取药材/饮片丁香、柿蒂、人参打成最粗粉，生姜切薄片。称取组方用量的丁香、柿蒂、生姜、人参饮片，分别置于圆底烧瓶中，加水200 mL回流20 min，恢复到室温，摇匀后，精密量取2.5 mL的汤液置10 mL量瓶中，加入2.5 mL甲醇，摇匀，超声提取30 min（功率300 W、频率40 kHz），静置，放冷，用甲醇定容至刻度线，摇匀，过0.22 μm微孔滤膜，取续滤液，即得药材/饮片供试品溶液，进样量为10 μL。

2.2.5 单味饮片阴性供试品溶液的制备 按处方量称取缺丁香、缺柿蒂、缺生姜和缺人参阴性处方，并按“2.1”项下DSP基准样品制法制得相应的阴性冻干粉末，再按“2.2.3”项下方法制得相应的单味饮片阴性供试品溶液。

2.2.6 精密度试验 取编号为S15的冻干粉制备供试品溶液，按“2.2.1”项特征图谱色谱条件进样检测，连续进样6次进行测定，特征图谱相似度均大于0.90，以丁香酚为对照峰（S），9个特征峰相对保留时间和相对峰面积的RSD分别≤1.39%和2.20%，表明仪器精密度良好。

2.2.7 重复性试验 取编号为S15的冻干粉6份，制备供试品溶液，按照“2.2.1”项特征图谱色谱条件进样检测，特征图谱相似度均大于0.90，以丁香酚为S峰，9个特征峰相对保留时间和相对峰面积的RSD分别≤0.48%和4.28%，表明方法重复性良好。

2.2.8 稳定性试验 取编号为S15的冻干粉制备供试品溶液，按照“2.2.1”项特征图谱色谱条件，分别于供试样品溶液制备后0、2、4、8、12、24 h进样检测，特征图谱相似度均大于0.90，以丁香酚为S峰，9个特征峰相对保留时间和相对峰面积RSD分别≤0.31%和2.74%，表明供试样品溶液于24 h稳定性良好。

2.2.9 特征图谱的建立及相似度评价 取17批DSP物质基准供试品溶液，按照“2.2.1”项下色谱条件测定，记录色谱图，导入中药色谱指纹图谱相似度评价系统2012版，以样品图谱1为参照图谱，时间窗宽度设定为0.2 min，采用中位数法，进行多点校正和全谱峰匹配，17批DSP基准样品特征图谱见图1，计算各批次特征图谱与对照指纹图谱（R）的相似度，17批DSP物质基准（S1～S17）相似度结果分别为0.992、0.997、0.997、0.991、0.985、0.998、0.998、0.997、0.996、0.997、0.995、0.994、0.993、0.996、0.990、0.992、0.997，均大于0.90。

特征图谱中共指认了9个特征峰，分离良好，通过与对照品比较，结果如图2所示，1号峰为没食子酸、8号峰为丁香酚、9号峰为6-姜辣素。以8号峰君药丁香内丁香酚作为S峰，计算17批DSP物质基准中特征峰的相对保留时间和相对峰面积，结果见表3、4。结果各色谱峰相对保留时间的RSD均小于2.00%，说明DSP基准样品批次间关键成分具有一致性，2号峰相对峰面积波动明显高于其他色谱峰。

图1 1～17批DSP物质基准HPLC特征图谱和对照指纹图谱(R)

2.2.10 饮片-基准样品特征图谱量值传递关系研究 如图3所示，峰1归属于丁香与柿蒂；峰9归属于生姜；峰2～8归属于丁香。以每味药中的一个特征峰为参照峰，丁香以丁香酚作为参照峰，生姜以6-姜辣素为参照峰，柿蒂和人参不含专属特有峰，计算相对峰面积，比较基准样品和各单味饮片中特征峰峰面积的比值，结果见表5。发现饮片和物质基准对应特征峰的比值存在差异。

2.3 DSP指标性成分含量测定

2.3.1 色谱条件及溶液制备 同“2.2”项下色谱条件及供试品溶液和对照品溶液制备的方法，波长203 nm（6-姜辣素）及280 nm（丁香酚、没食子酸）。

2.3.2 线性关系考察 取不同质量浓度的丁香酚、没食子酸、6-姜辣素对照品溶液，按照“2.3.1”项下色谱条件进样分析，以进样量为横坐标（），峰面积为纵坐标（），进行标准曲线的绘制，并计算回归方程，结果分别为丁香酚＝9 834.89＋31 810.36，＝0.999 9，线性范围61.06～610.60 μg/mL；没食子酸＝29 529.26－32 341.34，＝1.000 0，线性范围17.07～170.70 μg/mL；6-姜辣素＝62 817.47－16 286.77，＝0.999 9，线性范围2.09～20.86 μg/mL。

1-没食子酸 8-丁香酚 9-6-姜辣素

表3 17批DSP基准样品共有峰相对保留时间

表4 17批DSP基准样品共有峰相对峰面积

图3 DSP物质基准的特征峰归属

表5 各单味饮片对照图谱与基准样品对照图谱中特征峰峰面积对比

2.3.3 精密度考察 取编号为S15的DSP冻干粉制备供试品溶液，按照“2.3.1”项色谱条件连续进样6次，记录色谱图，计算丁香酚、没食子酸、6-姜辣素峰面积的RSD分别为0.12%、0.47%、0.73%。

2.3.4 稳定性考察 取编号为S15的DSP冻干粉制备供试品溶液，分别在制备后0、2、4、6、8、10、12、14、24 h按照“2.3.1”项色谱条件，进样分析，计算丁香酚、没食子酸、6-姜辣素峰面积的RSD分别为0.70%、2.50%、0.78%。

2.3.5 重复性考察 取编号为S15的DSP冻干粉制备供试品溶液，平行操作6次，制备6份供试品溶液，按照“2.3.1”项色谱条件，分别进样分析，计算丁香酚、没食子酸、6-姜辣素质量分数的RSD分别为1.60%、2.60%、1.20%。

2.3.6 加样回收率考察 取已测定指标成分的样品（S15）的DSP冻干粉6份，每份100 mg，分别加入丁香酚、没食子酸、6-姜辣素对照品，制备为供试品溶液，按照“2.3.1”项色谱条件进行分析测定，计算加样回收率，结果丁香酚、没食子酸、6-姜辣素的平均加样回收率分别为97.05%、100.41%、97.44%，RSD分别为1.33%、0.93%、1.23%。

2.3.7 含量测定 对17批基准样品的丁香酚、没食子酸、6-姜辣素进行含量测定，结果见表6。17批DSP冻干粉中丁香酚质量分数均值为2.98 mg/g，其均值的70%～130%为2.09～3.88 mg/g；没食子酸质量分数均值为0.88 mg/g，其均值的70%～130%为0.61～1.14 mg/g，发现第14批DSP冻干粉没食子酸质量分数不在其均值的70%～130%，可能是该批次柿蒂内没食子酸质量分数较高，去除离散值后，没食子酸的质量分数均值为0.85 mg/g，其均值的70%～130%为0.60～1.11 mg/g；6-姜辣素质量分数均值为0.07 mg/g，其均值的70%～130%为0.05～0.10 mg/g；因此，除了第14批DSP冻干粉外，剩下16批DSP含量测定数据均在其均值的70%～130%，结果较稳定。

表6 17批DSP基准样品含量测定

2.3.8 量值传递研究 统计17批次基准样品指标成分的含量、标准煎液（中间体）指标性成分含量其对应批次饮片的成分含量，计算指标成分从饮片→基准样品转移率和中间体→基准样品转移率。

转移率＝/

、均表示所含指标性成分质量

从表7可知，丁香酚、没食子酸和6-姜辣素3个成分从水煎液到物质基准所基准样品之间的转移率均值分别为66.55%、96.60%、95.10%，在冻干的过程中没食子酸和6-姜辣素较稳定，几乎全部转移，并且批间转移率都在其均值的70%～130%，说明整个冻干过程工艺稳定，可以实现没食子酸和6-姜辣素的稳定转移；丁香酚不稳定，在冻干的过程中损失1/3左右，然而有大于15批次的从饮片到冻干粉，水煎液到冻干粉的转移率在其均值的70%～130%，说明从整个制备过程工艺稳定，可以实现丁香酚的稳定传递。

2.4 出膏率及其传递关系

分别称取丁香粗粉7.46 g或柿蒂粗粉7.46 g或生姜薄片11.19 g或人参粗粉3.73 g于煎药锅中，加300 mL去离子水，按照“2.1”项下煎煮方法得到滤液。移取“2.1”项下全方滤液和单味饮片滤液各70 mL转移至100 mL蒸发皿中浓缩至稠膏，60 ℃真空干燥72 h，按比例换算后即得DSP物质基准干膏质量，计算全方物质基准的实际出膏率。

表7 指标性成分转移率

按公式（理论出膏率＝∑单味药出膏率×单味药生药量/全方总生药量）计算DSP理论出膏率，以实际出膏率与理论出膏率的比值作为饮片-物质基准的出膏传递率。17批物质基准的物质基准出膏率及饮片-物质基准的出膏率传递结果如表8所示。由表可知，17批物质基准的出膏率平均值为13.45%，±30%范围为9.42%～17.49%，均在其均值的±30%范围内；实际出膏率整体低于理论出膏率，出膏率变化幅度整体范围为6.88%～25.13%。

表8 DSP物质基准出膏率

3 讨论

3.1 指标性成分的选择

丁香在DSP中为君药，性味辛温，归脾、胃、肺、肾经，并有温中散寒，降逆止呃、补肾助阳之功效。内含挥发油15%～20%，油中主要成分丁香酚含量排名第一[13]，达到84%～95%[14]，煎煮过程挥发油可定量保留于水煎液内，能够应用高效液相色谱法测定煎液内丁香酚的含量[15]。丁香酚具有抗菌消炎、解热镇痛、抗氧化等药理作用[16-18]；与丁香药材整体药理作用类似[19]，并且丁香酚为《中国药典》2020年版中丁香药材的指标性成分。柿蒂在DSP中同为君药，具有降逆止呃的功效。柿蒂水提液对大鼠膈肌收缩会产生抑制的效应，此药理作用可能与其治疗呃逆的功效相关[20]。HPLC测定柿蒂含量较高的活性成分为没食子酸、齐墩果酸、乌索酸，而且基于整合网络药理学分析香草酸、没食子酸、槲皮素等成分，与柿蒂治疗顽固性呃逆密切相关[21]，《中国药典》2020年版以水溶性成分没食子酸为柿蒂药材薄层鉴别的指标成分。生姜在DSP中为臣药，具有温胃散寒、降逆止呃的功效。生姜所含姜辣素类具有抗氧化、抗肿瘤、抑菌、保肝等药理作用[22]，具有很好的药理活性，与生姜的传统功效相符，且姜辣素是姜属植物的特有成分，其中6-姜辣素含量最高[23]，且《中国药典》2020年版中6-姜辣素为生姜药材和饮片的指标性成分。故选择以上3个成分为量值传递研究指标性成分。

3.2 特征图谱分析

本研究建立的17批样品相似度均＞0.90，表明该制备工艺稳定。对DSP物质基准特征图谱共指认9个特征峰，1号峰（没食子酸）归属于丁香与柿蒂；9号峰（6-姜辣素）为药典中生姜指标性成分之一，归属于生姜；其余色谱峰归属于丁香。本实验尚存在不足之处，未于此色谱条件下获得的特征图谱内归属到人参药味的特征峰，可能是由于全方中人参药味剂量较低，皂苷成分含量低，峰面积不稳定，变化大，将对DSP物质基准内人参皂苷类成分进行含量测定或薄层定性鉴别，表征全方中人参药味。

3.3 量值传递结果分析

从中间体到冻干粉丁香酚整体转移率偏低，考虑到冻干过程中挥发性成分丁香酚的损失，于复方制剂过程中采用包合技术添加挥发油以此保持质量的一致性。由于丁香与柿蒂均含有没食子酸，且药典内尚无丁香和柿蒂药材内的没食子酸含量测定的方法，本研究未对药材/饮片内没食子酸进行含量测定，故无法进行没食子酸从饮片到物质基准量值传递的分析研究。丁香酚和6-姜辣素从饮片到冻干粉的转移率偏低，分析因该2种成分为热不稳定成分，加热煎煮造成损失。且生姜中成分6-姜辣素，从饮片到冻干粉之间的转移率仅有的9批转移率在其均值的70%～130%，其余的8批中有5批产地是云南，并且转移率均低于均值的70%，考虑和其产地有关，云南的生姜质地比较坚硬，《中国药典》中测生姜内姜辣素含量需将生姜切成1～2 mm大小的丁，再用甲醇提取，但在DSP物质基准的制备过程中，提取对象为生姜薄片（1～2 mm）使接触面积减小，提取溶剂为水，造成了不同产地转移率不均匀的结果，但冻干粉中6-姜辣素含量均在其均值的70%～130%，说明虽然产地不同，但提取量基本一致，物质基准制备过程工艺稳定，可实现从中间体到物质基准6-姜辣素的稳定转移。

4 结论

本研究使用不同批次饮片制备17批DSP物质基准，建立了DSP的HPLC特征图谱，共确定了9个特征峰，指认出丁香酚、没食子酸、6-姜辣素3个色谱峰，并采用“中药色谱指纹图谱相似度评价系统”（2012版）进行相似度分析，相似度均大于0.90；以丁香酚、没食子酸、6-姜辣素为指标性成分建立DSP中多成分HPLC含量测定方法，以不超过质量均值的70%～130%为界限设定各含量指标的量值范围，结果表明，DSP物质基准中丁香酚质量分数为2.09～3.88 mg/g，没食子酸质量分数为0.60～1.11 mg/g；6-姜辣素质量分数为0.05～0.10 mg/g；物质基准的出膏率在9.42%～17.49%，表明了DSP的CQAs可在药材-饮片-水煎液-物质基准内稳定传递。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

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Research on quality value transfer of material benchmarks of classical prescription Dingxiang Shidi Powder

LI Ying-ying1, LIU Kai-yang1, BI Shi-jie1, XU Zhen-zhen1, WANG Ze-wen1, ZHAO Ya-nan1, WANG Zi-an1, ZHANG Jia-ning1, ZOU Yan2, ZHANG Yan-ling1

1. Key Laboratory of Traditional Chinese Medicine Information Engineering, National Administration of Traditional Chinese Medicine, School of Chinese Materia Medica, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 102488, China 2. Shineway Pharmaceutical Group Ltd., Langfang 065201, China

Through establishing the the characteristic spectrum, as well as determining the paste yield and content of the index components of the classical prescription Dingxiang Shidi Powder (丁香柿蒂散, DSP), the transfer rule of the key quality attributes can be clarified and further guide the development of Dingxiang Shidi compound preparation.A total of 17 batches of DSP freeze-dried powder were prepared as benchmark samples to establish characteristic spectrums; The content of index components and paste rate in the benchmark samples were determined, and the transfer rate of the above indicators in the process of pieces-decoction-material benchmark was calculated.The characteristic spectrum similarity of 17 batches of DSP was more than 0.90, and nine common peaks were calibrated. Peak 1 belonged to Dingxiang (, CF) and Shidi (); Peaks 2—8 belonged to CF; Peak 9 belonged to Shengjiang (). The mass fraction ranges of index components eugenol, gallic acid and 6-gingerol in DSP material benchmark were 2.09—3.88, 0.60—1.11, 0.05—0.10 mg/g, respectively; The paste rate range of the material benchmark was 9.42%—17.49%. The transfer rates of eugenol and 6-gingerol ranged from 7.65% to 14.29%, 6.90% to 32.90%, respectively; The transfer rate of paste rate ranged from 6.88% to 25.13%.The key quality attributes of the material benchmark of DSP can be transferred stably in pieces-decoction-material benchmark, and the quality standard of material benchmark of DSP was preliminarily established, which provides data support for the subsequent development of compound preparations.

classical prescription; Dingxiang Shidi Powder; material benchmark; quality value transfer; critical quality attributes; HPLC;transfer rate;;;; eugenol; gallic acid; 6-gingerol

R283.6

A

0253 - 2670(2023)21 - 7025 - 09

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.21.011

2023-04-21

国家自然科学基金面上项目（82073996）；经典名方丁香柿蒂颗粒剂的合作开发研究（2017110031015575）

李莹莹（1997—），女，硕士研究生，研究方向为中药设计与优化。Tel: 18939286354 E-mail: lyy11022333@163.com

通信作者：张燕玲，研究员，博士生导师，研究方向为中药药物设计与优化。Tel: 13810778920 E-mail: zhangyanling@bucm.edu.cn

[责任编辑 郑礼胜]