陈春艳

铜绿假单胞菌为非发酵革兰阴性杆菌,是临床常见条件致病菌,是结构性肺病[慢性阻塞性肺疾病(COPD)等]患者感染的主要病原菌,其引起的下呼吸道感染病死率高[1-2]。感染是COPD急性加重的主要诱因之一,国内多中心研究显示,引起COPD急性加重的主要病原菌为铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌,控制COPD合并铜绿假单胞菌感染,对改善患者预后、降低病死率具有重要临床意义[3-4]。铜绿假单胞菌耐药机制多且复杂,包括生物膜形成、膜孔蛋白缺失、外排泵过度表达及β-内酰胺酶的产生等,是临床抗感染疗效差、治疗失败的主要原因[5-6]。基层医疗机构往往无法检测其耐药机制,故对其所致感染的治疗带来较大挑战。因此,结合临床实际,合理解读药敏报告,为优化抗感染治疗方案提供策略,具有重要意义。本文报道1例铜绿假单胞菌致肺部感染患者,该患者的药敏报告比较特殊,通过分析其可能耐药机制、抗感染方案和疗效,为今后此类患者药敏试验结果的解读和抗感染方案的选择提供参考。

1 病例资料

患者,男,68岁,身高165 cm,体质量48 kg。患者因“咳嗽、咳痰20余年,憋喘不适3年,加重1 d”于2021年9月23日入院。既往史有高血压10余年,最高达170/90 mmHg,自述血压控制可。胃出血病史1年,目前已好转。10余年前曾行痔疮切除术,未诉其他慢性病及传染病史。吸烟史40余年,15支/d,饮酒史40余年,约200 g/d,家族史无特殊。无药物过敏史。入院查体:T 36.3 ℃,P 135 次/min,R 21 次/min,血压132/85 mmHg。神志清楚,急性病容,桶状胸,肋间隙增宽,双肺可闻及干湿啰音,双下肢膝关节凹陷性水肿。辅助检查(9月23日):血常规:WBC 15.34×109/L,N% 84.80;降钙素原(PCT)0.877 ng/L。血气分析:pH值7.46,PaCO232.7 mmHg,PaO275.1 mmHg。C反应蛋白(CRP)124.26 mg/L。肝肾功能、电解质未见明显异常。入院诊断:COPD急性加重期,重症肺炎,原发性高血压。

2 抗感染治疗过程

患者既往有20余年COPD病史,入院后完善相关辅助检查,经验性给予哌拉西林他唑巴坦钠3.375 g静脉滴注,每8小时1次抗感染治疗。入院第3天(9月25日),患者胸部CT:双肺气肿、肺大泡,双肺散在斑片、条索影,以右肺上中叶为重,双肺散在≤5 mm实性小结节影;双侧胸膜增厚、粘连;右侧胸腔少量积液。停用哌拉西林他唑巴坦钠,换用美罗培南0.5 g静脉滴注,每8小时1次继续抗感染治疗。入院第5天(9月27日),复查血常规:WBC 17.35×109/L,N% 91.10%;PCT 2.300 ng/L;血气分析:pH值7.47,PaCO250.8 mmHg,PaO255.6 mmHg(Ⅱ型呼吸衰竭)。患者炎性指标及通气功能障碍进行性加重。临床药师考虑患者重症肺炎合并血流感染,建议将美罗培南调整为2 g静脉滴注,每8小时1次继续抗感染治疗,并同时完善血培养、反复痰培养等病原学检查,临床医师采纳。入院第8天(9月30日),再次复查血常规:WBC 19.88×109/L,N% 92.10%,再次进行性升高;CRP 162.52 mg/L。入院第10天(10月2日),痰培养:铜绿假单胞菌,对亚胺培南耐药,对其他抗铜绿假单胞菌β-内酰胺类(头孢他啶、哌拉西林他唑巴坦等)、喹诺酮类(左氧氟沙星等)、氨基糖苷类(阿米卡星等)均敏感,临床药师根据患者目前药敏报告及抗感染疗效,考虑该铜绿假单胞菌碳青霉烯类较特异的耐药机制,建议停用美罗培南,换用哌拉西林他唑巴坦钠4.5 g静脉滴注,每8小时1次,联合阿米卡星0.4 g静脉滴注,每天1次继续抗感染8 d。患者病情好转,复查炎性指标明显下降(WBC 9.79×109/L,N% 74.00,CRP 50.83 mg/L,PCT 0.142 ng/L),胸部CT提示病灶明显吸收,于入院第20天好转办理出院。

3 讨论与分析

3.1 肺部感染的经验性治疗 患者入院后完善相关辅助检查,考虑患者为COPD合并下呼吸道感染。经验性给予哌拉西林他唑巴坦钠3.375 g静脉滴注,每8小时1次抗感染治疗3 d后,患者胸部CT:右肺中上叶多叶多段斑片影和实变影。患者阻塞性通气功能障碍进一步加重,咯痰、呼吸困难症状加重,脓痰量增加。停用哌拉西林他唑巴坦钠,更换为美罗培南0.5 g静脉滴注,每8小时1次继续抗感染。入院第5天,抗酸染色、G试验、GM试验、真菌培养、支原体抗体检测等均阴性,但患者血气分析示Ⅱ型呼吸衰竭。复查血常规、CRP、PCT均较前明显升高,且呼吸道症状(咳嗽、咯痰、痰量、呼吸困难等)较前加重,临床药师建议将美罗培南调整为2 g静脉滴注,每8小时1次抗感染。下呼吸道细菌性感染是COPD急性加重的主要诱因之一,我国一项多中心研究显示,COPD急性加重患者其下呼吸道分离的病原菌以铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯杆菌为主。并发铜绿假单胞菌感染的主要危险因素:(1)皮肤黏膜屏障破坏;(2)免疫功能低下;(3)患有结构性肺病(包括COPD、支气管扩张等);(4)长期住院;(5)曾长期使用广谱抗菌药物;(6)既往痰培养铜绿假单胞菌阳性等[7]。该患者结构性肺病,近期反复住院史(>3次/年),有铜绿假单胞菌感染的高危因素。有调查数据显示,近20%COPD患者痰液中分离出铜绿假单胞菌,铜绿假单胞菌阳性患者中约50%发生急性加重,对频繁发作或重度COPD急性加重患者如不尽早治疗,患者预后会更差,并会延长住院时间和增加患者的病死率[8-9]。此外复杂COPD患者病原菌多以革兰阴性杆菌和产β-内酰胺酶细菌为主,而该患者年龄68岁,且每年住院次数为3～4次,为复杂COPD,故该患者入院时有启动经验性抗感染治疗指征,且有铜绿假单胞菌高危因素,需经验性覆盖铜绿假单胞菌。

根据中国耐药监测网数据显示,虽然铜绿假单胞菌总体耐药趋势较平稳,但其对碳青霉烯类的耐药率仍较高,2021年中国耐药监测数据显示,其对美罗培南和亚胺培南的耐药率分别为20.2%和24.7%。耐药菌感染的主要高危因素:(1)多重耐药菌感染或定植史;(2)反复或长期住院史;(3)存在结构性肺病;(4)重度肺功能减退;(5)近90 d有静脉抗菌药物应用史等[10]。《慢性阻塞性肺疾病急性加重抗感染治疗中国专家共识》[7]等指南推荐有铜绿假单胞菌高危因素的COPD急性加重患者应经验性覆盖铜绿假单菌。对有耐药风险的轻中度患者推荐抗铜绿假单胞菌酶抑制剂类或碳青霉烯类。患者入院给予哌拉西林他唑巴坦钠抗感染治疗3 d后,病情进展,完善相关辅助检查排除结核、真菌感染、非特殊病原菌感染可能,升级为美罗培南抗感染,抗菌药物的选择符合国内外指南推荐。给予美罗培南0.5 g静脉滴注,每8小时1次抗感染治疗后,抗感染疗效仍不佳,临床药师查询相关循证学证据,发现美罗培南为时间依耐型抗菌药物,当T>最低抑菌浓度(MIC)>50%[11],可获得较好的临床疗效,对耐药菌感染患者推荐2 g每8小时1次或1 g每6小时1次,而该患者无肝肾功能障碍等影响给药剂量的基础疾病,可能存在给药剂量不足的情况,临床药师建议调整为2 g静脉滴注,每8小时1次,临床医师采纳建议并执行,与国内外指南推荐相吻合。但患者肺部感染仍进一步加重。

3.2 肺病感染目标治疗

3.2.1 目标抗感染病原菌分析:患者入院第10天痰培养结果为铜绿假单胞菌(亚胺培南耐药株)。患者病情变化为从入院至痰培养结果为铜绿假单胞菌,患者呼吸道症状(咳嗽、咯黄脓痰、喘息)、通气功能障碍(由Ⅰ型呼吸衰竭进展为Ⅱ型呼吸衰竭)、炎性指标(血常规、CRP、PCT)均进行性升高。铜绿假单胞菌所致肺部感染主要临床表现:(1)发热、咳嗽、咯黄色或黄绿色脓痰、痰液黏稠且伴气促等呼吸道症状;(2)原有COPD患者,出现黄色脓痰、呼吸困难加重;(3)炎性标志物升高等[1]。该患者有铜绿假单胞菌感染的高危因素:结构性肺病(COPD)和反复住院史,也有铜绿假单胞菌感染的临床表现:咯黄色脓痰伴痰液黏稠、呼吸困难加重等,结合病原微生物培养结果考虑铜绿假单胞菌(亚胺培南耐药株)为致病菌。

3.2.2 铜绿假单胞菌耐药分析:铜绿假单胞菌耐碳青霉烯类的主要耐药机制:(1)产生β-内酰胺酶抑制剂包括头孢菌素酶(AmpC)、碳青霉烯酶等;(2)膜孔蛋白D2(OprD2)缺失;(3)主动外排系统等[12-13]。

产β-内酰胺酶抑制剂耐药机制:(1)如产超广谱β-内酰胺酶(A类酶),对一、二、三代头孢菌素、单环β-内酰胺类及含克拉维酸钾的酶抑制均耐药,对他唑巴坦、舒巴坦、阿维巴坦等酶抑制、四代头孢菌素、碳青霉烯类等敏感;(2)如产头孢菌素酶(C类酶),对一、二、三代头孢菌素、单环β-内酰胺类及含克拉维酸钾、他唑巴坦等酶抑制耐药,对四代头孢、碳青霉烯类等敏感;(3)如产丝氨酸碳青霉烯酶(D类酶),对头孢菌素类、单环β-内酰胺类及酶抑制复合制剂(头孢他啶—阿维巴坦除外,对OXA-48敏感)、碳青霉烯类等均耐药;(4)如产金属酶(B类酶),除氨曲南外,其余抗菌药物基本均耐药。且有文献报道显示,产碳青霉烯酶的铜绿假单胞菌往往会同时产头孢菌素酶和超广谱β-内酰胺酶。结合患者药敏报告,除对亚胺培南耐药外,对其余抗铜绿假单胞菌的三、四代头孢菌素和酶抑制剂等均敏感,故考虑该铜绿假单胞菌耐药机制非产β-内酰胺酶。

OprD2是亚胺培南选择性进行细菌体内的蛋白通道,当基因突变导致OprD2缺失时,可能会出现铜绿假单胞菌对亚胺培南较高选择性耐药[14]。

外排泵是美罗培南耐药的主要原因之一,其与亚胺培南的较高选择性耐药相关性较差。

根据药敏报告结果提示,铜绿假单胞菌对碳青霉烯类亚胺培南耐药,而对其他抗铜绿假单胞菌活性的抗菌药物基本敏感,结合其耐药机制,考虑其OprD2缺失耐药机制可能性大。

3.2.3 铜绿假单胞菌经验性抗感染疗效分析:患者入院时有铜绿假单胞菌高危因素,入院时给予哌拉西林他唑巴坦钠抗感染治疗3 d,患者临床症状及相关炎性指标进行性加重,但患者药敏报告提示对哌拉西林他唑巴坦钠敏感。哌拉西林他唑巴坦钠为时间依耐型抗菌药物,要达有效抗菌活性,尤其是对多重耐药菌,推荐T>MIC(%)至少应在40%以上[11,15-16]。哌拉西林他唑巴坦钠的给药剂量为3.375 g静脉滴注,每8小时1次,其中他唑巴坦为0.375 g,其峰浓度为34 μg/ml,本次他唑巴坦MIC值为4 μg/ml,其血药浓度大于MIC的时间约3 h,故T>MIC(%)约为37.5%<40%(目标值),故其疗效不佳原因可能为给药剂量不足。后调整为美罗培南0.5 g静脉滴注,每8小时1次抗感染治疗2 d后,疗效仍不佳,临床药师会诊调整剂量为2 g静脉滴注,每8小时1次抗感染治疗4 d,患者肺部感染仍进行性加重。原因为美罗培南也为时间依耐型抗菌药物,推荐T>MIC(%)至少应在50%以上[11,15-16]。本次药敏虽未做美罗培南的MIC敏感性折点,但《CLSI M100抗微生物药物敏感性试验的执行标准(2019版)》推荐MIC折点与亚胺培南一致,本次亚胺培南的MIC值为8 μg/ml,如以亚胺培南的MIC值进行推算,美罗培南即使给药2 g静脉滴注,每8小时1次,其T>MIC(%)约为37.5%<50%(目标值),故其疗效不佳可能为药物剂量不足。

3.2.4 铜绿假单胞菌目标治疗:铜绿假单胞菌易定植与获得耐药,《铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识》等指南推荐敏感菌株给予抗铜绿假单胞菌β-内酰胺类、氨基糖苷类、碳青霉烯类等单药治疗。对耐药菌株推荐根据药敏结果选择联合用药。有研究显示,对多重耐药铜绿假单胞菌感染,抗铜绿假单胞菌β-内酰胺类联合氨基糖类抗菌活性优于联合喹诺酮类。对多重耐药、广泛耐药铜绿假单胞菌等耐药菌感染推荐如无肝肾功能影响给药剂量,均应用至最大给药剂量。哌拉西林他唑巴坦钠推荐T>MIC(%)至少应在40%以上,结合该患者药敏报告中哌拉西林他唑巴坦钠的MIC值(≤4 μg/ml),需将其剂量增加至4.5 g静脉滴注,每8小时1次或每6小时1次,才可达到有效的临床疗效。美罗培南推荐T>MIC(%)至少应在50%以上,因美罗培南的药敏折点与亚胺培南一致(8 μg/ml),对美罗培南的MIC折点较高,耐药率较高,即使增加剂量至2 g静脉滴注,每8小时1次,其T>MIC(%)约为37.5%仍不足50%,故将美罗培南用至最大剂量仍不能达到有效的杀菌效果。故临床药师根据铜绿假单胞菌特点、药物抗菌谱及药物药效学等,结合现有研究资料和现有药物储备情况,建议选用哌拉西林他唑巴坦钠联合硫酸阿米卡星抗感染,患者入院后第10天进行治疗方案调整,停用美罗培南,加用哌拉西林他唑巴坦钠4.5 g静脉滴注,每8小时1次联合阿米卡星0.4 g静脉滴注,每天1次抗感染治疗,10 d后患者病情稳定,呼吸道症状基本消失,炎性指标基本恢复正常,好转出院。

4 小 结

本文通过分析1例COPD合并铜绿假单胞菌所致重症肺炎患者,临床药师通过相关循证医学证据的查询,为临床提供阿米卡星联合哌拉西林他唑巴坦钠成功治愈,未见特殊不良反应的案例。为临床中尤其是结构性肺病(COPD、支气管扩张等)等基础疾病患者,合并铜绿假单胞菌感染时,提供耐药性分析和药物选择,临床药师作为临床药物治疗团队的一员,可利用药学知识帮助临床优化治疗方案,监护患者在用药过程中疗效及不良反应,以保证治疗的有效性和安全性。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。