沈绍清,刘峰群,陈君,王敏,谢甜

曲霉菌是一种机会性致病菌,免疫功能低下(如肿瘤、中性粒细胞缺乏、器官移植、自身免疫性疾病、长期使用免疫抑制剂等)患者肺部曲霉菌感染甚至侵袭性感染的风险增加[1]。伏立康唑是一种广谱的三唑类抗真菌药,被推荐作为曲霉菌病长期治疗的一线用药[2]。由于该药在体内具有非线性药代动力学特征,血清暴露量难以预测,且不良反应及药物相互作用相对较多[3],患者往往会因为不能耐受而用药依从性降低,从而影响临床疗效。本文拟通过1例肺曲霉病患者的药学监护,探讨临床药师在抗真菌治疗中的作用,为促进临床合理用药提供参考。现报道如下。

1 病例资料

患者,男,68岁,主因“反复咳嗽、咯痰伴气促2年余,复发加重4 d”,于2021年2月9日就诊于海南省人民医院。患者于2年前反复出现咳嗽,咯少量黄白色黏痰,多于受凉后或冬春季节时发作,伴气促,活动后加重,当地医院予以抗感染、祛痰等对症治疗后症状缓解。6个月前,上述症状再次发作,外院诊断“慢性阻塞性肺疾病;间质性肺炎;肺部感染”,予抗感染、茚达特罗格隆溴铵吸入粉雾剂、甲泼尼龙口服治疗,症状缓解,出院后长期服用泼尼松片(10 mg,每天1次)维持治疗。4 d前,患者再发咳嗽加重,咯少量黄痰,偶有痰中带血,伴活动后胸闷、气促,活动耐量减弱,遂就诊于海南省人民医院门诊,予安妥沙星抗感染、辅以止咳、化痰等治疗后,患者症状稍好转。患者为求进一步治疗,于2月9日收入呼吸与危重症医学科。

既往史及个人史:“肺结核”病史20余年,曾予抗结核治疗,自诉已自愈。否认“糖尿病、高血压、冠心病”病史。否认食物、药物过敏史。吸烟史10余年,已戒烟30余年,否认酗酒史。入院查体:体温(T)36.5 ℃,心率(HR)110 次/min,呼吸(R)20 次/min,血压(BP)112/72 mmHg。身高175 cm,体质量55 kg,体质指数17.9 kg/m2。双肺听诊呼吸音低,左下肺可闻及少许湿啰音,无胸膜摩擦音,无双下肢水肿。血常规:白细胞计数(WBC)7.68×109/L、中性粒细胞(NEUT)71.4%;丙氨酸氨基转移酶(ALT)6.8 U/L、天冬氨酸氨基转移酶(AST)12.3 U/L、血清肌酐(Scr) 57 μmol/L、肾小球滤过率(eGFR)131.05 ml·min-1·1.73 m-2;C反应蛋白(CRP)45.09 mg/L,降钙素原(PCT)0.14 ng/ml,血清曲霉菌半乳甘露聚糖(GM试验)0.85 μg/L。胸部CT:双肺肺气肿、多发肺大疱。双肺散在炎性灶,左肺部分空腔内多发类结节灶,合并霉菌感染。双肺多发支气管稍扩张,双侧胸膜增厚粘连,左侧明显,右侧伴钙化。入院诊断:(1)慢性阻塞性肺疾病;(2)支气管扩张;(3)肺曲霉病;(4)间质性肺炎;(5)肺部感染。

2 治疗经过

患者入院后完善结核菌素(PPD)试验、微生物培养、呼吸道感染病原体抗体、肿瘤标记物、肺功能、心电图等各项检查,予注射用伏立康唑400 mg静脉滴注每12小时1次(首日负荷剂量)200 mg静脉滴注每12小时1次(维持剂量)抗真菌,注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠2 g静脉滴注每8小时1次抗细菌治疗,予盐酸氨溴索注射液30 mg静脉滴注每天2次化痰,硫酸特布他林雾化液5 mg+布地奈德雾化混悬液1 mg雾化吸入每8小时1次舒张支气管、抗炎治疗。临床药师建议伏立康唑第5剂给药前0.5 h监测血药谷浓度,医师予采纳意见。

2月13日(第4天)查房,患者近日感恶心、厌食,伴间断腹泻。伏立康唑血药浓度8.3 μg/ml。临床药师认为患者血药浓度偏高,以上不良反应可能与伏立康唑相关。医师考虑患者对伏立康唑治疗不耐受,遂予停药,更换为注射用醋酸卡泊芬净70 mg静脉滴注每天1次(首日),50 mg静脉滴注每天1次维持治疗。

2月22日(第13天),患者咳嗽、咯痰较前加重,为鲜红色血痰,予复查GM试验1.18 μg/L,较前升高,复查胸部CT提示:(对比2月9日片)双肺多发感染性病变,其中左肺部分空腔内软组织结节灶,较前增多,考虑合并霉菌感染。双肺肺气肿、多发肺大疱同前。双肺多发支气管扩张,较前相仿。临床考虑目前抗真菌治疗效果欠佳,予加用伏立康唑片200 mg口服每12小时1次联合治疗,并加用注射用尖吻蝮蛇血凝酶1 U静脉滴注每12小时1次治疗咯血。

2月27日(第18天),患者诉头晕、视物模糊,查体见颜面及双下肢水肿。生化提示血清白蛋白25 g/L,肝肾功能指标未见明显异常。临床药师认为上述不良反应不排除与伏立康唑相关,建议急查伏立康唑血药浓度,并行CYP2C19基因检测。临床采纳意见,并予人血白蛋白10 g静脉滴注每天1次纠正低蛋白血症、呋塞米片20 mg口服每天1次+螺内酯片20 mg口服每天2次利尿。2月28日伏立康唑血药浓度8.25 μg/ml,基因检测结果CYP2C19*2(G>A)为AG杂合突变、CYP2C19*3(G>A)为GA杂合突变、CYP2C19*17(C>G)为CC野生型,CYP2C19基因为慢代谢型(PM)。临床药师根据血药浓度和基因检测结果,建议将伏立康唑剂量调整为100 mg 每12小时1次,并复查血药浓度,医师予以采纳。

3月3日(第22天),患者头晕、视物模糊症状缓解,外周水肿消退,感心悸,测心率120 次/min,床旁心电图示窦性心动过速,查心脏彩超示三尖瓣轻度反流,心脏形态结构及瓣膜活动未见明显异常,左室舒张功能减低。伏立康唑血药浓度回报1.3 μg/ml,为安全有效范围。心内科会诊建议加用伊伐布雷定片5 mg口服每天2次抗心力衰竭治疗。临床药师认为,伊伐布雷定主要经CYP4A4代谢,与CYP4A4抑制剂伏立康唑合用,可增加伊伐布雷定的血浆暴露,增加窦性心动过缓的风险,建议更换为比索洛尔,医师采纳意见,予富马酸比索洛尔片2.5 mg口服每天1次控制心率。

3月25日(第44天),患者咳嗽、咯痰症状明显减轻,无咯血,无胸闷、气促,双下肢无水肿。BP 108/76 mmHg,HR 82 次/min。复查肝肾功能指标、电解质未见异常,GM试验:0.36 μg/L,胸部CT未见病灶进展。患者病情稳定,予办理出院,院外继续口服伏立康唑100 mg每12小时1次治疗。临床药师嘱患者勿擅自中断伏立康唑,定时餐前服用,忌与西柚汁同服,定期门诊复查胸部CT、肺功能、肝肾功能、电解质和伏立康唑血药浓度。

3 讨 论

慢性肺曲霉病(CPA)是一种不常见的肺部疾病,可存在于既往或现患肺部疾病的无明显免疫功能受损患者中,病程通常大于3个月。慢性空洞性肺曲霉病(CCPA)是CPA最常见的形式,如不进行治疗,可能会进展为慢性纤维化性肺曲霉病(CFPA)。CCPA推荐长期口服伏立康唑或伊曲康唑抗真菌治疗,以改善患者整体健康状况和呼吸道症状[4]。具有肺部症状或全身症状的CCPA患者至少应接受6个月的抗真菌治疗[2]。本病例既往存在COPD和支气管扩张疾病基础,有长期糖皮质激素用药史,结合临床症状和病程、胸部CT表现及血清GM试验结果,符合CCPA临床诊断,具有长期应用伏立康唑治疗的指征。伏立康唑是第二代三唑类抗真菌药,主要通过抑制真菌细胞色素P450酶介导的14α-甾醇去甲基化,从而抑制麦角固醇的生物合成,导致真菌细胞膜通透性增加而死亡[5]。伏立康唑具有广谱的抗真菌作用,对大多数念珠菌、隐球菌、曲霉(如烟曲霉、土曲霉、黑曲霉)及双相真菌(如球孢子菌、组织胞浆菌)等均有抗菌活性,其中对曲霉的抗菌活性最强,是侵袭性曲霉菌感染的首选药物[6]。伏立康唑常见的不良反应包括胃肠道反应、肝功能损害、神经系统异常、视觉障碍、外周水肿等[7]。

伏立康唑在体内表现为非线性药代动力学特征,且个体差异大,随着剂量增加,血药浓度显著增加。本品主要依赖肝脏CYP2C19代谢,次要经CYP3A4和CYP2C9代谢[8]。已证实CYP2C19基因多态性显著影响患者的伏立康唑血药谷浓度[9-10]。国内研究表明,CYP2C19*2(681G>A)和CYP2C19*2(636G>A)突变者,伏立康唑表现为PM表型,其不良反应发生率为16.3%,显著高于快代谢(EM)和中间代谢(IM)组[11]。CYP2C19慢代谢(PM)在中国的发生率为14.7%,远高于欧洲高加索人和非洲人(分别为2.1%和3.7%)[12]。证据表明,实施伏立康唑治疗药物监测(TDM),有助于指导个体化用药,提高临床疗效、降低药物不良反应[3]。由于中国人群CYP2C19 PM的发生率更高,《伏立康唑个体化用药:中国药理学会治疗药物监测分会实施指南》指出,推荐所有中国成人均应开展伏立康唑血药浓度监测,于至少第5次给药前0.5 h采血,监测稳态谷浓度,安全有效的目标浓度为0.5～5 μg/ml[13]。本病例未见肾肝功能异常,按照说明书推荐的正常剂量使用伏立康唑,用药初期便出现难以耐受的胃肠道不适而中止用药。在临床药师的监护下,及时开展了伏立康唑TDM,发现血药浓度监测结果明显偏高,进一步解释了不良反应发生的可能性。因换用卡泊芬净真菌感染控制不佳,临床决定用回伏立康唑,临床药师再次建议行TDM,并行CYP2C19基因检测。复测患者血药浓度结果仍偏高,基因检测结果提示CYP2C19 PM表型,这也有助于识别和评价患者后续出现的头晕、视觉改变及外周水肿等不良反应与伏立康唑的相关性。在临床药师的建议下,医师将伏立康唑减量为100 mg每12小时1次,并复查血药浓度维持在目标范围。经伏立康唑剂量调整及适当的对症处理后,患者不良反应症状逐渐消失,提高了患者坚持用药的信心和依从性,感染症状亦随之改善。

伏立康唑经多种CYP450酶代谢的同时,本身也是一种CYP3A4强抑制剂[8],故与之代谢有关的具有临床意义的药物相互作用较多。伊伐布雷定作为特异性窦房结If通道阻滞剂,适用于窦性心动过速、伴有心脏收缩功能障碍的慢性心力衰竭患者,本品仅通过CYP3A4代谢,药品说明书及《伊伐布雷定临床应用中国专家共识》均指出,禁止与强CYP3A4抑制剂(如三唑类抗真菌药物、大环内酯类抗生素、HIV蛋白酶抑制剂等)合并使用,以免造成其血药浓度升高而增加心动过缓的风险[14]。IBM Mcriomedex数据库显示,伏立康唑和伊伐布雷定联用的警示级别为“禁忌”[15]。因此,临床考虑加用伊伐布雷定控制患者心率时,临床药师及时予以干预,并建议换用小剂量的高选择性β1受体阻断剂比索洛尔,有效控制心率的同时,规避了潜在的药物不良相互作用。

药学监护可显著改善患者健康相关生活质量(HRQoL)[16]。本例肺曲霉病患者抗真菌治疗过程中,临床药师发挥药学专业知识优势,借助TMD和药物基因检测等技术手段,协助医师调整个体化药物治疗方案,并从药物疗效、不良反应、药物相互作用及用药依从性等方面,实施全程化药学监护,切实提高药物治疗的安全性、有效性和患者的用药依从性。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。