杨东 刘瑞霞 邬海燕 侯瑞军 闫京京

恙虫病是由恙虫病东方体(恙虫病立克次体)引起的急性自然疫源性传染病,其传播媒介主要为恙螨[1],国内外分布较广,每年全球发病约100万例[2]。恙虫病临床表现多样,以焦痂或溃疡形成、发热、皮疹、淋巴结肿大、肝脾大以及周围白细胞数减少等为特征[1],且可引起多器官功能、系统损害,以肝功能损害为最常见[3-7]。本研究对恙虫病肝功能损害患者炎症指标特点及危险因素进行分析。

资料与方法

一、一般资料

选取2016年01月—2021年12月入住南京鼓楼医院集团宿迁医院感染科出院诊断为恙虫病的143例患者作为研究对象。恙虫病的诊断标准参照《传染病学》第7版[1]:①发病前3周内是否到过恙虫病流行区,在流行季节有无户外工作、露天野营或在林地草丛上坐、卧等。②起病急、高热、颜面潮红、焦痂或溃疡、皮疹、浅表淋巴结肿大、肝脾大。尤以发现焦痂或特异性溃疡最具临床诊断价值。对怀疑患本病的患者应仔细寻找焦痂或溃疡。③周围血白细胞数多减少或正常,变形杆菌OXk凝集试验阳性,效价≥1∶160,用小鼠作病原体分离检出恙虫病东方体。患者肝功能丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高的为观察组,共111例,其中男性33例,女性78例;ALT正常的为对照组32例,其中男性13例,女性19例。纳入的两组患者均排除合并病毒性肝炎、其他嗜肝病毒感染、自身免疫性疾病、胆胰管疾病、肝硬化、药物性肝炎、饮酒、肿瘤、脂肪肝、心肌炎、心功能衰竭、其他感染性疾病、妊娠、剧烈运动等其他影响肝功能的因素。参照《病毒性肝炎防治方案》中关于肝脏功能的诊断标准,以ALT≤3倍正常上限值为轻度损害,以血清ALT 3～5倍正常上限值为中度损害,以血清ALT>5倍正常上限值为重度损害[8]。观察组轻度肝功能损害组48 例、中重度肝功能损害组63例。

二、研究方法

收集患者的流行病学资料、实验室检查、影像学检查等。流行病学资料包括患者性别、年龄、发病时间、生活习惯、既往病史等。实验室检查包括检测患者血常规中的白细胞计数(WBC)、淋巴细胞计数(LYM)、血小板计数(PLT)。生化指标:总胆红素(TBil)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、谷氨酰转肽酶(GGT)、β2-微球蛋白(β2-MG)、纤维蛋白原(FIB)、C-反应蛋白(CRP)、腹部彩色多普勒超声检查等。所有患者均进行血培养检查,并统计患者住院时间。

三、统计学分析

结 果

一、恙虫病患者各指标的差异性分析

结果显示,在恙虫病患者肝功能正常组、肝功能轻度损害组、肝功能中重度损害组中患者的性别、年龄及患病时间差异无统计学意义,生化指标中的TBil水平差异也无统计学意义。肝功能中重度损害组患者的住院时间、LYM、ALT、AST、GGT、ALP、β2-MG、FIB、CRP显著高于肝功能正常组及肝功能轻度损害组,差异有统计学意义。肝功能中重度损害组患者的WBC、PLT显著低于肝功能正常组及肝功能轻度损害组,差异有统计学意义。见表1。

表1 恙虫病患者各指标的差异性分析

二、恙虫病引起肝功能中重度肝功能损害的多元logstic回归分析

将表1中差异具有统计学意义的项目纳入多元logistic回归分析,结果显示, WBC减少、LYM升高、PLT减少、FIB升高、β2-MG升高是恙虫病患者发生中重度肝功能损害的独立危险因素(P<0.05),见表2。

表2 恙虫病引起肝功能中重度损害的多元Logstic回归分析

三、恙虫病患者中重度肝功能损害相关危险因素的预测价值

结果显示,LYM的ROC曲线面积(0.678)最大,其次为FIB(0.674)、β2-MG(0.672)、WBC(0.337),PLT的ROC曲线面积最小(0.281),见表3。

表3 独立危险因素预测价值的ROC曲线面积

讨 论

江苏及其周边地区为恙虫病流行区,恙虫病发病人数有明显上升趋势并出现多次爆发流行的报道[9-10]。人被幼虫叮咬后病原体在局部组织繁殖,经淋巴系统进入血循环产生立克次体血症,导致人体高热等中毒症状,病原体破坏、死亡后释放出毒素及有害物质,造成人体多器官损害。基本病变为全身性小血管炎及周围血管炎,使多器官变性、坏死,导致恙虫病的临床表现多样[11]。

本研究各组的性别构成女性比例高于男性,平均年龄均在50岁以上,原因考虑与本地区进行田间劳动者以中年女性为主有关,和其他学者研究相似[12]。本研究中肝功能中重度损害组的患病时间长于肝功能正常组,但差异无统计学意义,因肝功能损害程度与炎症反应程度有关。肝功能中重度损害组患者的住院时间明显长于肝功能正常组,与肝细胞炎症损伤恢复时间有关。

肝功能中重度损害组患者的血常规中WBC、PLT明显低于肝功能正常组,与恙虫病引起细胞免疫损伤程度有关[13];同时小血管炎及血管周围炎引起骨髓等微循环障碍,血细胞生成受阻、破坏加速,导致血细胞数量和质量异常。有学者对血常规异常的恙虫病患者进行骨髓检查发现骨髓象表现为增生性贫血、疑似再障、巨幼细胞性贫血、骨髓象提示感染、粒细胞减少、反应性浆细胞、网状细胞增多、大致正常[14]。本研究中恙虫病患者WBC减少,LYM比例升高,LYM计数升高,与以往研究结果相同[15]。另外有研究发现,恙虫病东方体抗原引起Th1细胞免疫应答,CD8+T淋巴细胞比例增高显著,导致淋巴细胞增多[16-17]。

AST、GGT、ALP是反映肝细胞损伤程度的重要指标,肝功能轻度及中重度损害组的AST、GGT、ALP随ALT升高均相应升高,同组ALT/AST>1,与病毒性肝炎生化指标相似。TBil水平反映肝细胞代谢能力,三组TBil水平无差异,患者中无超过2倍上限值升高,考虑与本地区立克次体的种属有关,恙虫病东方体型别众多,在毒力、基因组、抗原性等方面具有较大差异[18-19]。恙虫病引起肝功能损害可能由于恙虫病立克次体在体内死亡后释放毒素导致肝脏血管通透性增加,造成肝细胞变性及肝小血管周围炎症,最终导致肝细胞膜破坏和肝血窦微循环障碍,引起肝细胞不同程度的损伤[20]。以往研究发现轻度肝功能损害比例最高,其次为中度肝功能损害,重度肝功能损害比例最少[21]。本研究中肝功能损害比例以中重度肝功能损害为主,可能也与本地区立克次体的种属引起免疫反应损伤程度有关。

本研究发现肝功能损害程度加重,血清β2-MG水平也相应升高,β2-MG仅微量存在于正常人体液中,只在细胞分化过程中或组织发生变态反应时才明显升高[22]。本研究观察组血β2-MG水平较对照组明显升高,与LYM及其他炎细胞的浸润致β2-MG的合成增多有关。有学者发现,血β2-MG水平与病情轻重呈正相关,与肾脏损害程度密切相关,多器官损害时存在血β2-MG下降缓慢或不下降,提示预后不良[23]。

FIB既是肝细胞合成的炎症指标,同时也是凝血指标,本研究发现,中重度肝功能损害患者的FIB显著升高,FIB是肝功能中重度损害的独立危险因素。恙虫病患者血管内皮细胞损伤激活内源性凝血系统,FIB水平升高,如果过强的炎症反应则可以引起广泛的微血管内血栓形成以及毛细血管的通透性增高,进一步导致高凝状态,使得纤维蛋白原水平进一步升高[24],故FIB水平可以反映恙虫病炎症反应程度。

CRP是炎症刺激时肝细胞合成的急性时相反应蛋白,在细胞损伤时其浓度显著升高,本研究发现,三组恙虫病患者血CRP水平均升高,且随着肝细胞损伤程度加重而升高。恙虫病感染后引起全身小血管炎症反应,组织细胞变性坏死,炎症因子继而刺激肝细胞合成并产生CRP,导致血液中的CRP明显上升。有学者认为,AST、CRP是恙虫病严重程度评分的重要组成部分,可以预测临床上大部分的恙虫病患者严重程度[25]。

综上所述,WBC、LYM、PLT、FIB、β2-MG水平可以反映恙虫病患者的肝功能损害程度,也对病情进展评估具有重要临床应用价值。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。