刘婕 刘唐 温伟 唐世孝

在肝硬化患者中,食管胃静脉曲张破裂出血(EVB)是导致死亡的重要原因[1]。内镜下止血被广泛用于治疗肝硬化并发EVB患者[2]。研究表明,虽然内窥镜下止血有效,但术后再出血仍然是难以解决的挑战[3]。有研究表明,血清Ⅳ型胶原(CⅣ)水平与肝硬化患者发生EVB风险有密切的关系,维生素B12缺乏也被认为是诱发再出血的一个危险因素[4]。同时,检测肝静脉压力梯度(hepatic vein pressure gradient,HVPG)能够帮助评估肝硬化二次出血风险[5]。本研究旨在探讨应用HVPG及血清CIV和VB12水平评估肝硬化并发EVB患者内镜治疗后再出血风险的价值。

资料与方法

一、一般资料

选取威远县人民医院2019年4月—2021年4月收治的肝硬化并发EVB患者141例,其中男性患者与女性患者之比为82:59;患者的年龄范围为31～65岁,平均年龄为(54.9±6.8)岁。本研究选取的肝硬化并发EVB患者诊断参考2016年修订的《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南》[6]标准,经CT、超声等辅助检查确诊为肝硬化,临床主要表现为呕血、黑便等,肝功能Child-Pugh分级标准为B或C级。原发性疾病构成情况:其中乙型肝炎肝硬化91例,丙型肝炎肝硬化5例,酒精性肝硬化20例,原发性胆汁性胆管炎10例,非酒精性脂肪性肝病肝硬化10例,自身免疫性肝炎肝硬化3例,不明原因的肝硬化2例。排除标准:(1)癌症患者;(2)患者合并心肝肾等多个器官的功能障碍衰竭或重症感染等;(3)近6个月内有急性心肌梗死和/或脑血管疾病;(4)患者近3个月内使用糖皮质激素、免疫抑制剂进行治疗;(5)因再出血之外的其他原因导致的死亡;(6)合并HIV感染。本研究方案获得我院医学伦理委员会批准。

二、内镜下曲张静脉套扎术治疗方法

患者呈左侧卧体位,在手术开始前松解领口、裤带,取下活动性义齿。使用中国江阴市奥亿康医疗器械有限公司生产的AOK-01型安装套扎器,插入胃镜。在检查过程中,在内镜视野下摘除曲张静脉确切位置,持续应用负压进行吸引,使得曲张静脉被吸入塑料帽中,顺时针转动手动控件旋钮进行套扎,直到完成对所有需要治疗的曲张静脉的套扎。在手术治疗结束后,继续给予内科常规止血和支持治疗。

三、实验室检测方法

取空腹至少6～8 h肘静脉血5 mL,3600 r/m的速度下离心12 min,取血清。使用美国贝克曼库尔特公司生产的DXI800化学发光免疫分析仪检测血清CⅣ和维生素B12水平(瑞士罗氏公司)。

四、HVPG测定方法

在止血后48 h内行肝静脉穿刺,使用西门子公司生产的Siremuller HVPG测量设备将导管插入肝静脉内,使导管末端位于肝内静脉分支处,膨胀球囊,测量压力,计算肝静脉楔压(WHVP)与游离肝静脉压(FHVP)的差值,即得到HVPG。重复测量3次,取平均值。在检查结束后,缓慢拔出导管,压迫穿刺部位3～5 min,以避免出血。

五、统计学方法

结 果

一、再出血组和未再出血组的血清CⅣ、维生素B12及HVPG测定值比较

经统计学分析,再出血患者的血清CⅣ、维生素B12及HVPG测定值均显著高于未再出血组,差异具有统计学意义(P<0.05,见表1)。

表1 两组血清CⅣ和维生素B12水平及HVPG比较

二、再出血组和未再出血组的各项基础资料对比

出血组和未出血组患者的平均年龄、BMI计算结果、性别构成情况、吸烟患者占比情况、合并糖尿病患者占比、脾肾分流患者占比、HBV感染史患者占比比较,两组之间差异无统计学意义(P>0.05)再出血患者的病程、门静脉血栓患者占比、Child-pugh分级≥B级患者占比均低于未再出血组,上述指标两组之间差异具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组基线资料比较

三、再出血组和未再出血组的血常规及凝血功能指标比较

测定两组血常规、凝血功能、Alb、尿素氮及肌酐水平并进行组间比较,出血组和未出血组患者两组之间差异并不明显(P>0.05);再出血患者的INR值、尿素氮均高于未再出血组,再出血患者的PLT、Alb、APTT均低于未再出血组,上述指标两组之间差异具有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组实验室指标比较

四、肝硬化EVB患者经内镜治疗后再出血的风险因素分析

以单因素分析具有统计学意义的病程、门静脉血栓患者占比、Child-Pugh分级、INR值、尿素氮、PLT、Alb、APTT、C Ⅳ、维生素B12及HVPG测定值作为自变量,以患者是否发生术后再出血作为因变量,建立logistic回归模型:患者肝硬化食管静脉曲张病程越长、合并门静脉血栓、INR值增大、C Ⅳ增大、维生素B12升高、HVPG测定值是患者经内镜治疗后再出血的危险因素(P<0.05),PLT、Alb升高是患者经内镜治疗后再出血的保护性因素(P<0.05)。见表4。

表4 引起再出血的多因素分析

六、血清CⅣ、维生素B12及HVPG测定值预测患者发生术后出血的效能

血清CⅣ、维生素B12及HVPG测定值绘制ROC曲线,结果显示,三者预测患者发生术后出血的灵敏度为68.27%、73.81%、90.66%,特异度为65.43%、76.46%、81.52%,AUC值为0.716、0.791、0.893;表5、图1。

图1 血清CⅣ、维生素B12及HVPG测定值预测

表5 血清CⅣ、维生素B12及HVPG测定值预测患者发生术后出血的价值

讨 论

食管静脉曲张破裂出血是肝硬化门静脉高压患者的严重并发症之一。该部位出血量大,病情紧急,死亡率高,需进行紧急的治疗和严密的监测,以确保患者安全[7-10]。但常用的内镜治疗只针对破裂的静脉曲张进行止血,无法逆转门静脉高压导致的静脉曲张[11-12]。本研究结果显示,血清C Ⅳ、维生素B12及HVPG测定值与内镜治疗后再出血风险对内镜治疗后再出血事件均有较好的预测价值。C Ⅳ对肝小叶及肝脏汇管区的炎症反应敏感性较高,且C Ⅳ是构成肝脏细胞基底膜的主要成分之一,肝脏门静脉血管区是其主要分布区域,可以最先反映出肝细胞纤维化的程度和肝脏疾病的严重程度[13]。肝脏在维生素B12的储存和转运中发挥着关键作用,大约70%～90%的维生素B12与蛋白质咕啉结合,然后储存在肝脏中,当肝细胞受损时,结合型维生素B12会被释放进入血液中增加,与此同时,因为肝脏吸收功能下降,会导致外周血维生素B12水平短时间内表面地升高,除此以外,外周血维生素B12水平的高低也反映了肝脏的功能和凝血功能,因此维生素B12有助于预测肝硬化患者的远期再出血情况和预后[14]。HVPG是一种常用的检测肝静脉压差的主要方法,通过测量肝静脉与下腔静脉之间的差值,间接反映了患者体内曲张静脉的腔内压力,并且HVPG值和患者门静脉血流量呈正比例关系,故而HVPG值越高,就表示门静脉高压的程度越严重,这意味着患者术后出现再出血的可能性也越大[15-16]。

本研究经风险因素分析后发现,病程越长、门静脉血栓、INR、C Ⅳ、维生素B12升高、HVPG测定值是再出血的危险因素,PLT、Alb升高是其保护性因素(P<0.05)。其原因为,患者病程越长,静脉管径的增大和变薄更加明显,静脉管腔内血流阻力增加,循环负荷加大,从而加重静脉曲张的程度,增加出血的危险性[17]。同时门静脉血栓能够进一步增加管腔内灌注压力,使得曲张管壁的变形程度及张力更加严重,也可增加出血的危险性[18]。INR值能够反映机体凝血功能,其水平升高则意味着凝血功能的丧失和出血风险的增加,另外PLT和Alb是两个评估肝功能的重要指标,PLT的升高可帮助维持血液的凝固功能和维持血管内皮屏障的健康,从而有助于减少内镜治疗后再出血的危险性,而Alb的升高则助于改善肝脏功能和营养状态,并增强患者的免疫力和抵抗力,从而减轻疾病的严重程度,降低再出血的风险[19-20]。

综上,本研究表明,根据肝硬化EVB患者经内镜治疗前的血清CⅣ、维生素B12及HVPG测定值可有效预测患者发生术后再出血的风险,对于指导临床治疗具有重要意义。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。