沈国俊 黄丽芳 何翠霞 黄洁 曾刚 黎明

非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)发病率高,其肝纤维化的发生发展对疾病的预后起重要作用[1]。NAFLD往往合并血脂异常,肝内游离胆固醇的积累与其病理机制密切相关。胆固醇吸收抑制剂——依折麦布在动物实验中可减少肝脏脂肪变性及纤维化[2]。本研究利用肝纤维化无创扫描技术,初步探讨长期依折麦布治疗对NAFLD患者肝酶、血脂指标及肝脏纤维化程度的影响。

资料与方法

一、 一般资料

选择2020年4月至2021年10月在九江市第三人民医院诊治的NAFLD患者56例,按照就诊顺序随机将患者分为试验组和对照组。试验组28例,其中男16例,女12例,年龄(43.2±5.8)岁;对照组28例,其中男15例,女13例,年龄(44.4±6.2)岁。

纳入标准:符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》诊断标准[3],患者依从性好,能理解本研究目的并签署知情同意书。排除标准:年龄≤18岁或≥70岁,合并病毒性肝炎、自身免疫性肝病、遗传代谢性肝病、肠外营养及服用可导致肝脏脂肪变性药物(丙戊酸钠、胺碘酮、泼尼松等)、酒精引起的肝损伤。

二、治疗方法

所有患者均给予控制饮食、运动指导及禁烟酒等干预措施。对照组口服多烯磷脂酰胆碱胶囊(赛诺菲制药)456 mg/次,3次/d,连续治疗48周。试验组在对照组服药基础上增加口服依折麦布(默沙东制药)10 mg/次,1次/d,辅助强化调脂,连续治疗48周。

三、观察指标

(一)疗效判定依据 患者肝酶指标数值下降大于50%,肝脏彩超检查提示肝脏回声正常、脂肪肝消失,为显效;患者肝酶指标数值下降20%～50%,肝脏彩超检查提示脂肪肝明显缓解,为有效;患者肝酶指标及肝脏彩超变化不明显,未达到上述判定标准,为无效[4]。临床总有效率=(显效患者例数+有效患者例数)/总例数×100%。

(二)生化指标 每12周抽取两组患者清晨空腹静脉血,采用全自动生化分析仪检测天冬氨酸转氨酶 (AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)、γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)及血脂指标总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、三酰甘油 (TG)。

(三)肝脏硬度值检测 治疗前及治疗结束时行肝脏硬度检测,选择右侧腋前线至腋中线第7、8、9肋间,连续检测10次,取中位数为最终结果。结果以肝硬度值(LSM)表示。仪器为法国ECHOSENS公司产品Fibroscan 502。

四、统计学方法

采用SPSS 22.0统计软件进行数据处理。正态分布的计量资料以均数±标准差表示,比较采用t检验,计数资料以例数(%)表示,比较采用χ2检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

结 果

一、两组患者临床疗效比较

治疗结束时试验组显效14例,有效12例,无效2例,总有效率为92.85%。对照组显效8例,有效11例,无效9例,总有效率为67.85%。试验组临床疗效整体优于对照组,差异有统计学意义(χ2=5.543,P=0.019)。

二、两组患者血清生化指标比较

治疗前两组患者ALT、AST、γ-GT、TC、TG、LDL-C组间比较差异无统计学意义(P>0.05),治疗结束时试验组肝酶及血脂指标均低于对照组,组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前后血清生化指标比较(±s)

三、两组患者肝脏硬度值比较

治疗前,试验组肝脏硬度值为(7.86±2.01)kPa,对照组为(7.61±1.77)kPa,差异无统计学意义(t=-0.486,P=0.625)。治疗结束时试验组肝脏硬度值(6.21±0.99)kPa,与治疗前比较,差异有统计学意义(t=3.876,P<0.01);对照组治疗结束时肝脏硬度值(6.79±1.05kPa)与治疗前比较,差异有统计学意义(t=2.121,P=0.039)。治疗结束时试验组肝脏硬度值低于对照组,差异有统计学意义(t=-2.109,P=0.040)。

讨 论

流行病学调查显示,饮食中高胆固醇摄入是肝硬化发生的独立危险因素,将增加NAFLD的风险及严重程度。NAFLD患者中,肝脏游离胆固醇的累积与纤维化的发展呈平行关系[5]。实验性诱导增加肝脏游离胆固醇可促进脂肪性肝炎、肝纤维化的发生,降低肝脏游离胆固醇及改善NASH的进程[6]。

依折麦布作为胆固醇吸收抑制剂,可选择性抑制小肠胆固醇转运蛋白,能有效减少胆固醇在肠道内的吸收,降低血浆胆固醇水平和肝脏胆固醇储存量。Niemann-Pick C1 Like1(NPC1L1)蛋白是肠道吸收胆固醇的关键蛋白,也是依折麦布的作用靶点。研究表明,人类NPC1L1蛋白主要表达在肝脏,其表达量是小肠的25～50倍,沉默NPC1L1的表达可避免饮食诱导的脂肪肝,提示依折麦布可能具有治疗NAFLD的潜在价值[7,8]。基于上述理论,本研究选择依折麦布作为受试药物,通过观察血清肝酶、血脂和肝脏硬度值等指标的变化,探究其治疗NAFLD患者的临床疗效。研究结果显示,经过48周的持续治疗,试验组临床总有效率明显优于对照组,试验组血清ALT、AST、γ-GT、TC、TG、LDL-C指标均低于对照组,肝纤维化程度较对照组也明显改善。本研究结果在一定程度上提示依折麦布治疗NAFLD的有效性,但由于入组的病例数偏少,且缺乏肝脏组织病理学依据,因此有必要进一步扩大样本量,纵向评估依折麦布对NAFLD的疗效并通过肝脏组织病理加以证实。

综上所述,依折麦布通过调控胆固醇代谢,可改善肝酶指标和缓解肝脏纤维化,提高NAFLD患者的临床疗效。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。