张放,宋德宇,汪盛

皮肤节段性镶嵌是皮肤科领域一重要的新兴概念,可用以解释诸多皮肤损害的发生机制[1]。近年来,国内外在皮肤节段性镶嵌相关疾病的临床特征、遗传机制、代际传播等领域有了大量进展。

1 皮肤镶嵌的概念与分类

1.1概念及发生机制 遗传学上,镶嵌多指由单个受精卵发育而成的个体细胞具有不同的遗传背景的现象[2]。皮肤是镶嵌现象呈现最直观的器官,当皮肤存在两种或两种以上遗传来源不同的细胞群时,呈现出镶嵌分布的皮损,即为皮肤镶嵌[3]。由镶嵌导致的异常表型在很大程度上取决于发生突变的细胞类型、比例和时间等因素[4]。例如,发生在胚胎发育晚期的变异,病变可仅累及皮肤(如表皮痣);若突变发生更早,可累及皮肤及其他系统,引起病情严重的表皮痣综合征甚至致死[5]。

1.2分类 根据皮损分布特点,皮肤镶嵌主要可分为节段性镶嵌(segmental mosaicism)和非节段镶嵌(nonsegmental mosaicism)[6]。“节段”常用以表示镶嵌的临床表型涉及一个或多个独立的解剖学区域,反映变异细胞在胚胎发育期间的增殖与迁移的独特轨迹[5]。

事实上,非节段镶嵌在皮肤科更为常见,可包括以下3类:单点镶嵌是多数单发皮肤肿瘤的发病机制,如单发性脂溢性角化病、樱桃状血管瘤、色素痣等[6];弥散性镶嵌可见于常染色体显性遗传的多发性肿瘤疾病,如神经纤维瘤病、结节性硬化症等[6];越过中线的大斑片镶嵌较为罕见,如先天性巨痣等[7]。

相较于非节段镶嵌,皮肤节段性镶嵌由于具有独特的临床特征和分子机制,近年来引起了学界广泛关注,下文将对其重点探讨。

2 节段性皮肤镶嵌的临床特征

镶嵌相关皮肤病并非均沿Blaschko线分布,临床中观察到的节段性镶嵌模式主要包括以下4类。

2.1沿Blaschko线分布模式 Blaschko线模式最早于1901年由Montgomery与Blaschko等提出,在节段性镶嵌中最为经典且常见[6]。Blaschko线代表胚胎发育过程中外胚层来源细胞迁移途径,在不同解剖部位走形有所区别[5,8]。从口角到颈部呈“L”形,头枕部呈漩涡状,躯干大致呈“M”形,腹部正中线两侧呈“S”形,四肢大致沿肢体长轴分布(图1a)。临床上,各种表皮痣等表皮来源的镶嵌性损害均可符合Blaschko线分布模式[3,9]。

Blaschko′s lines pattern;Checkerboard pattern;Phylloid pattern;Lateralization pattern

2.2棋盘模式 棋盘模式在皮肤上呈块状分布,躯体两侧交替出现,形似跳棋盘,多提示中胚层来源损害(图1b)。该分布模式在Becker痣、无色素痣、鲜红斑痣中均有体现[10-11]。

2.3叶状模式 叶状模式可见于少数色素性损害,主要呈现不对称的叶状、梨形或椭圆形斑片[12](图1c)。叶状过度黑素沉着病、镶嵌型13三体综合征等疾病可出现叶状分布色素沉着皮损[13-14]。

2.4单侧模式 该模式的皮损分布仅累及单侧躯体,常边界清而不越过中线(图1d)。典型代表为CHILD综合征,表现为单侧躯体分布的红色斑块、鳞屑,还常伴有单侧肢体发育不良等系统表现[15]。

3 节段性镶嵌的不同分子机制

3.11型节段性镶嵌 1型节段性镶嵌指野生型胚胎增殖分化过程中部分细胞发生突变,产生沿Blaschko线分布或其他镶嵌模式的皮损,而背景皮肤具有正常的外观及基因型[6](图2a)。部分1型节段性镶嵌疾病症状较轻,有与之对应的常染色体显性遗传疾病,如GJA1基因镶嵌变异引起炎症性线状疣状表皮痣、ATP2A2基因镶嵌变异引起线状毛囊角化病、NF1基因镶嵌变异导致节段性神经纤维瘤病等[5]。

Type 1 segmental mosaicism; Type 2 segmental mosaicism; Revertant mosaicism

值得注意的是,某些节段性损害较为严重,若累及胚胎所有细胞会导致宫内早期死亡,故临床上无与之对应的常染色体显性遗传疾病。而当突变发生较迟,仅累及部分组织时,则可以镶嵌的形式存活[5]。此类型的节段性损害分子机制在变形综合征、McCune-Albright综合征、Sturge-Weber综合征等疾病中均得以证实[6](表1)。

表1 部分1型节段性镶嵌疾病致病基因及临床特点

3.22型节段性镶嵌 2型节段性镶嵌起源于已有一个等位基因携带变异的杂合子胚胎,当合子后变异发生于野生型等位基因(多为杂合性丢失),可导致明显的节段性表型叠加在普通的非节段性表型上,形成节段性镶嵌损害[16-17]。即胚胎本身已经携带遗传突变,此时第二次突变事件发生,产生更严重表型的片段[18](图2b)。家族性良性天疱疮、汗孔角化症和Cowden综合征的2型节段性镶嵌机制已在分子水平上得到证实[6](表2)。

表2 部分2型节段性镶嵌疾病致病基因及临床特点

3.3多基因皮肤疾病的节段镶嵌 许多皮肤病,尤其是多数炎症性皮肤病具有多基因背景[19]。一般来说,多基因疾病的病变多呈对称、弥漫分布,但偶可见到病变呈节段性分布,如线状银屑病、线状白癜风及线状扁平苔藓等[17]。目前认为,“n+1”效应是节段性多基因疾病分子机制之一,即在受影响个体的所有细胞中,易感基因的数量为n,而在节段性损害中,这一数量可能为n+1[6]。

3.4回复镶嵌 回复镶嵌指发生突变的基因经过第二次突变又重新恢复为正常的基因型和表现型的现象。当其发生于某些常染色体遗传性皮肤病中时,表现为异常的皮肤背景上出现一处或多处正常表型的皮肤。这一现象在大疱性表皮松解症、雪花状鱼鳞病中被观察到[17]。回复突变镶嵌是一种独特的细胞或组织“自愈”现象。故通过研究发生回复镶嵌的细胞或个体,有望为开发基因编辑等治疗手段提供线索[20](图2c)。

3.5表观镶嵌 表观镶嵌又称功能性镶嵌,是部分细胞基因表达改变的结果。其机制包括莱昂化作用、DNA甲基化与组蛋白修饰等过程,而不涉及DNA序列或染色体改变[5]。色素失禁症为X连锁显性遗传疾病,男性多致死,女性患者所表现的镶嵌性皮损即是X染色体随机失活(莱昂化作用)所致[21]。

4 节段性镶嵌性损害的诊治策略及遗传咨询

4.1诊断 对于节段性镶嵌疾病需进行全面的病史询问和体格检查。采集病史应重点询问其出生时的基本情况、病情变化、家族史、父母妊娠史和流产史。查体时,除关注皮损的形态和分布之外,还应留意潜在的系统受累。

组织学检查有助于探索病变性质,但确定病因需完善基因检测。然而,节段性镶嵌疾病携带变异的细胞丰度通常较低,故常规外周血基因检测往往难以发现致病基因。此时,提取受累皮肤组织的DNA进行检测常具有更大的诊断价值。

4.2遗传咨询 当镶嵌性突变在累及体细胞的同时还累及了性腺,则称体细胞生殖细胞镶嵌[22]。尤其重要的是,一旦镶嵌累及性腺,携带致病基因的配子将有一定概率形成合子,使致病基因遗传给子代[23]。此时,子代往往表现出更严重更广泛的临床表型。

近年来,部分节段性镶嵌疾病的代际传播风险已得到重视。有研究报道局限的线状表皮痣男性患者皮损及精液中携带有KRT10基因变异,可致后代出现严重的先天性大疱性鱼鳞病样红皮病[24]。之后,在节段性神经纤维瘤病、男性色素失禁症等患者中也有类似发现(表3)。故对于节段性镶嵌损害,临床医生需重视其遗传风险,并科学、谨慎地提供遗传咨询建议。

表3 皮肤节段性镶嵌代际传播相关病例

4.3治疗 节段性镶嵌疾病多与先天遗传变异相关,故往往无法根治。炎症性皮损可予抗炎治疗;角化相关节段损害可对症使用角质剥脱剂;血管来源疾病可尝试激光或光动力治疗;针对部分较为局限的增生性损害,可尝试外科治疗或物理治疗等。随着对此类节段性疾病分子机制认识深入,已有报道部分从分子水平的靶向治疗方式取得可喜的疗效。

如Atzmony等[31]发现,线状汗孔角化症与甲羟戊酸通路上的4个致病基因相关,针对性外用2%洛伐他汀/2%胆固醇软膏有助于改善皮损。还有研究[32]发现,雷帕霉素可靶向治疗部分节段性的血管畸形,但其疗效和安全性还需进一步评估。故加强对分子机制的认识,将有望推动更多节段性镶嵌疾病得到精准治疗。

5 结语

综上所述,节段性镶嵌相关皮肤病是一类由基因组镶嵌变异或表观镶嵌引起的皮损呈节段分布的疾病。节段性镶嵌涉及一大组疾病,并与复杂的遗传背景及环境因素相关,本文的总结回顾难免挂一漏万。充分认识节段性镶嵌损害的临床特点、分类与分子机制,将有助于皮肤科医师进行精准诊治。